סרטן 28.05.2015

נמצא קשר מולקולרי אפשרי בין מחלות זיהומיות בילדות ולוקמיה לימפובלסטית חריפה

במחקר בעכברים נמצא כי הפעלה סימולטנית של שני אנזימים שתפקידם לערוך את הדנ"א של תאי B, RAG ו AID, במקום ברצף (RAG ואחריו AID) בסביבה שבה תאי B חשופים לאנטיגנים חיידקיים גורמת להתפרצות של לוקימיה ולמוות

מקרים רבים של לוקמיה לימפובלסטית חריפה acute lymphoblastic leukemia (ALL) בילדות מתחילים משבט קדם-סרטני של תאי B שנושא נגע גנטי עוברי. מוטציות שמתווספות במהלך החיים לאחר הלידה יכולות לדחוף את ההתפתחות השבטית של תאי B לכיוון של ALL. במחקר חדש שבוצע על ידי קבוצה גדולה ובין לאומית של חוקרים ופורסם בכתב העת Nature Immunology ניסו החוקרים למצוא את המנגנון שדוחף את ההתפתחות לכיוון של ALL.

האנזימים RAG1, RAG2 ו AID הם אנזימים עורכי דנ"א בתאי B. תהליכים של עריכת דנ"א הם המאפשרים את המגוון הגדול של נוגדנים שתאי B מייצרים. במהלך תקין של התפתחות תאי B, ישנה הפרדה מוחלטת בפעילויות של משפחות אנזימים אלה. אנזימי RAG פועלים בשלבים ראשוניים (B lymphopoiesis) בחיתוך והדבקה של מקטעי דנ"א גדולים ואנזים AID פועל בתאי B פריפריאליים בוגרים ומכניס שינויים נקודתיים בדנ"א. החוקרים מצאו כי לתאי B שבהם הרצף הזה משובש והאנזימים פועלים בו-זמנית, יש רגישות גבוהה לרכישת מוטציות שדוחפות התפתחות שבטית של תאי הB הללו לALL. תוצאות אלו מתאימות לקשר שנמצא במחקרים קודמים בין ALL ובין מוטציה גנטית שבה הגנים של האנזימים האלה מחוברים זה לזה (ועל כן, סביר להניח שמופעלים באותו הזמן). סריקות של דם טבורי העלו כי מוטציה זו נמצאת בשיעור של 1% מכלל התינוקות, שיעור גבוה הרבה יותר מאשר זה של ALL באוכלוסיה.
החוקרים ניסו למצוא מה דוחף את התאים נושאי המוטציה להתפתח לALL. בתרבית של תאי B מעכברים הנושאים את המוטציה נמצא כי חלק מהתאים מבטאים את שני החלבונים ואילו אחרים מבטאים את האחד או את השני. החוקרים חשפו את התאים בתרבית לאנטיגן המדמה הדבקה חיידקית, ובמקביל דיכאו פעילות של חלבון רגולטור השולט בתזמון הפעילות של שני החלבונים הללו.
כשהושתלו תאי ה B המטופלים בעכברים, כל העכברים שקיבלו תאים המבטאים את שני החלבונים פיתחו ALL ומתו. לעומתם, עכברים שקיבלו תאי B שביטאו רק חלבון אחד נשארו חופשיים ממחלה במשך 5 חודשים ויותר.
החוקרים הראו שפעילות פגומה של העברת אותות של ציטוקינים יחד עם גירוי דלקתי חוזרני מגבירים את הרגישות לנגעים גנטיים ואיתה את הסיכון לפתח ALL.

לאור הממצאים משערים החוקרים כי הידבקות במחלות זיהומיות קלות בילדות, המניעה התפתחות תקינה של מערכת החיסון עשויה להוריד את הסיכון לגירויים דלקתיים חמורים בשלבי חיים מאוחרים יותר, שמצידם עלולים להגביר את הסיכון להתפתחות של שבטים פגועים של תאי B עד התפתחות לוקימיה מלאה. החוקרים טוענים כי חיסונים כדוגמת (Haemophilus influenzae type B (Hib עשויים לגרום לאפקט מגן דומה לזה של מחלות ילדות קלות.

מקור:

Swaminathan S, Klemm L, Park E, Papaemmanuil E, Ford A, Kweon SM, Trageser D, Hasselfeld B, Henke N, Mooster J, Geng H, Schwarz K, Kogan SC, Casellas R, Schatz DG, Lieber MR, Greaves MF, Müschen M. Mechanisms of clonal evolution in childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Immunol. 2015 May 18. doi: 10.1038/ni.3160. [Epub ahead of print]

לינק:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25985233

ערכה: ד"ר שירי דיסקין

נושאים קשורים:  סרטן,  לוקמיה,  מחלות ילדות,  חיסונים,  מחקרים
מאמרים נוספים שיעניינו אותך
תגובות