מתוך ערוץ אי ספיקת לב 03.11.2016

נקודת מבט: עיכוב אנגיוטנסין/נפריליסין באי ספיקת לב, במה סקוביטריל/ולסרטן שונה מטיפול אונקולוגי מאריך חיים?

במאמר דעה מגובה ראיות קליניות קרדיולוג אמריקאי בכיר מפרט את היתרונות של סקוביטריל/ולסרטן, תרופה שמאריכה באופן מובהק את חייהם של חולי אי ספיקת לב

לב אנושי (צילום: אילוסטרציה)

מעכב קולטני אנגיוטנסין/ נפריליסין החדש, אנטרסטו
(ENTRESTO. NOVARTIS; Sacubitril/Valsartan) הוכיח עליונות ברורה בהארכת תוחלת חיים ומניעת אשפוזים של חולי אי ספיקת לב עם מקטע פליטה נמוך על פני מעכב ACE פרוטוטיפי, אנלפריל Enalapril, במחקר PARADIGM HF. היתרונות המובהקים הובילו להפסקה מוקדמת של הניסוי הקליני מטעמים אתיים, ואולם היקף השימוש הנוכחי בתרופה כלל אינו הולם את יתרונותיה הקליניים. דר מילטון פאקר Milton Packer, קרדיולוג ממכון הלב באוניברסיטת ביילור בטקסס, ארה"ב, פרסם לאחרונה בכתב העת JAMA CARDIOLOGY מאמר דעה מקיף ומנומק אודות סקוביטריל/ולסרטן ומקומה בטיפול באי ספיקת לב, להלן עיקרי הדברים:

מה אם סקוביטריל/ולסרטן היה טיפול חדשני ויעיל בסרטן?

דמיינו שאתם מטפלים בחולה עם מחלה סופנית, החולה מגיבה לטיפול ואיננה סובלת מתסמינים קשים, אולם מחלתה נוכחת וצפויה להחמיר בעתיד הקרוב. יום אחד אתם מגלים שהופיעה תרופה חדשה העשויה להאריך את ימיה של החולה בשנה או שנתיים מעבר למה שניתן להשיג באמצעי הטיפול הקיימים, מה תעשו?

אונקולוגים היו, קרוב לוודאי, ממהרים לאמץ את התרופה החדשה כטיפול בחירה, אך המצב שונה בתכלית כאשר מדובר ברופאים בארה"ב שמטפלים בחולי אי ספיקת לב.

אי ספיקת לב היא מחלה קטלנית והטיפול התרופתי המקובל בה משיג לרב נסיגה קלינית קצרת מועד בלבד. לפני כשנתיים מעכב קולטני אנגיוטנסין/נפריליסין הראשון בקבוצה, סקוביטריל/ולסרטן, הוכיח עליונות ברורה בהפחתת שיעורי תמותה של חולי אי ספיקת לב על פני מעכבי מערכת רנין- אנגיוטנסין קלאסי, אנלפריל, וזכה לאישור מזורז של מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA). עם זאת, בשל העלות הגבוהה של התרופה הפיכתה לקו טיפולי מרכזי באי ספיקת לב מעוכבת בין היתר על ידי גביה של השתתפויות עצמיות גבוהות על ידי הגורמים המממנים והצבה של מחסומים מנהליים. אונקולוגים מכירים היטב את החסמים ויודעים להתמודד עמם או לעקוף את רובם, אך הפנימאים והקרדיולוגים מתקשים להתגבר על המכשולים וכתוצאה החדירה של סקוביטריל ולסרטן לשגרת הטיפול באי ספיקת לב הייתה איטית מאוד עד כה.

מה תרומתה של סקוביטריל/ולסרטן לחולי אי ספיקת לב?

סקוביטריל/ולסרטן מעכבת את קולטני אנגיוטנסין ואת האנזים נפריליסין ובכך מאזנת טוב יותר את המערכת הנוירו-הורמונלית מאשר עיכוב הציר רנין -אנגיוטנסין בלבד. במחקר הדגל של התרופה - PARADIGM HF תוחלת החיים של חולי אי ספיקת לב שקיבלו סקוביטריל/ולסרטן התארכה בשנה עד שנתיים בהשוואה לחולים שקיבלו אנלפריל והסיכון של חולים אלה לתמותה היה נמוך ב 20%. מרבית היתרון יוחס לירידה בתמותה מדום לב בקרב חולים עם אי ספיקת לב קלה ויציבה, טיפול בסקוביטריל/ולסרטן תורגם  לירידה משמעותית יותר בסיכון לתמותה מדום לב משימוש במכשירי דפיברילציה. הרמיסיה הקלינית שהושגה על ידי סקוביטריל/ולסרטן הייתה ארוכה יותר מזו שהושגה תחת טיפול באנלפריל, שכיחות האשפוזים הייתה נמוכה יותר וכך גם הסיכוי להגברת הטיפול התרופתי הקבוע, הזדקקות למכשירי עזר מושתלים והשתלות לב.

הראיות הקליניות ב PARADIGM HF היו מוצקות יותר מאשר ברובם המכריע של ניסויים קליניים קרדיווסקולריים מבוקרים ורמת המובהקות הסטטיסטית של התוצאות (P=0.0008) שווה בערכה לארבעה ניסויים בלתי תלויים עם ירידה מובהקת בתמותה בכל אחד מהם (P<0.05 בכל אחד). אם החוקרים היו מפצלים את הניסוי בנקודת אמצע כרונולוגית ומנתחים אותו כשני מחקרים עוקבים, תוצאות שני חצאי הניסוי היו, על פי הערכה סטטיסטית, זהות במהותן ובמובהקותן.

האם המחקר PARADIGM HF בדק את המינון הנכון של התרופות בקרב החולים הנכונים?

ב PARDIGM HFי8,399 חולים עם אי ספיקת לב כרונית ומקטע פליטה ירוד הוקצו אקראית באורח כפול סמיות לטיפול באנלפריל (10 מ"ג פעמיים ביום) או סקוביטריל/ולסרטן (97/103 מ"ג פעמיים ביום) במשך חמש שנים לכל היותר. עיכוב של הציר רנין-אנגיוטנסין היה זהה בשתי זרועות המחקר, משכך כל הבדל בתוצאות הקליניות סביר ליחס לעיכוב של נפריליסין על ידי סקוביטריל/ולסרטן. המינון של אנלפריל במחקר נקבע בהתאם להנחיות של הגופים הרגולטוריים: 10 מ"ג של אנלפריל פעמיים ביום זהו המינון היחיד שהוכח כמפחית תמותה בטווח הארוך, ביחוד בקרב חולים עם תסמינים קלים - בינוניים של אי ספיקת לב. אנלפריל במינון 20 מ"ג פעמיים ביום מאושר לשימוש קליני, אולם לרב אינו נסבל על ידי החולים. המינון הממוצע של אנלפריל ב PARADIGM HF היה גבוה בהשוואה לכל הניסויים הקליניים הגדולים באי ספיקת לב. מעכבים של קולטני אנגיוטנסין (ARB) לא נבחרו כטיפול ביקורת מאחר ולא הוכחו כמאריכי חיים באי ספיקת לב.

ניתוח של PARADIGM HF שהוגבל לחולים אמריקאים בלבד הותיר את היתרון בהפחתת תמותה ואשפוזים על כנו (יחס סיכון 0.66, 95% רווח בר סמך 0.47-0.92). בעוקבת החולים שגויסו בארה"ב 26% היו אפרו-אמריקניים ו 60% עברו השתלה של דפיברילטור. היתרון של סקוביטריל/ולסרטן בקבוצות חולים אלה הלם את היתרונות שנצפו בקרב כלל עוקבת המחקר.

אלו חולים מומלץ להעביר לטיפול בסקוביטריל/ולסרטן?

רופאים נוהגים לשנות טיפול קבוע של חולים שלא מגיבים או מגיבים באופן לא מספק לתרופות הכרוניות, אולם גישה זו אינה מוצדקת במעבר לסקוביטריל/ולסרטן. מרבית החולים ב PARDIGM HF סבלו מאי ספיקה קלה או בינונית והגיבו היטב לטיפול הקבוע שקיבלו לפני התחלת הטיפול בסקוביטריל/ולסרטן. המטרה של המרת הטיפול, אפוא, היא לא שיפור תסמיני (גם תוצאה זו מושגת במקרים רבים), אלא שמירה על יציבות קלינית, מניעה של הדרדרות צפויה באי ספיקת לב והפחתת הסיכון לתמותה כתוצאה מדום לב.

אחת הגישות המוצעות היא להעביר לסקוביטריל/ולסרטן רק חולים שמקבלים מינוני מטרה של מעכבי אנגיוטנסין. גישה זו אינה אופטימלית מאחר וטיפול בסקוביטריל/ולסרטן הוכח כמאריך חיים יותר מהעלאת מינון של מעכבי אנגיוטנסין ועל כן ההמלצה המתבקשת היא להמיר את הטיפול לסקוביטריל/ולסרטן גם בקרב חולים שמקבלים מינונים נמוכים של מעכבי אנגיוטנסין ולא להמשיך ולעלות במינון מעכבי ה ACE/ARB. ב PARADIGM HF סקוביטריל/ולסרטן הוכיח עליונות על פני אנלפריל גם במינון חלקיים של שני התכשירים.

מעניין לציין כי כ 5,500 חולים שעברו הערכה ראשונית לקראת גיוסם ל PARDIGM HF קיבלו מינונים נמוכים ובינוניים של מעכבי ACE ו ARB שונים, החולים זומנו להשתתף במחקר תוך כוונה להקצות מחציתם באופן אקראי למינון מטרה של אנלפריל ומחציתם למינון מטרה של סקוביטריל/ולסרטן. עוד לפני ההקצאה כל החולים נחשפו לשתי התרופות כדי לאשר סבילות. החלפת הטיפול הקבוע לסקוביטריל/ולסרטן וטיטרציה למינון המטרה של התרופה הביאו לירידה משמעותית יותר בסיכון לתמותה קרדיווסקולרית ואשפוזים בגין אי ספיקת לב (P=0.001) וירידה משמעותית יותר בתמותה קרדיווסקולרית כמדד יחיד (P=0.002) מאשר החלפה (וטיטרציה למינון המטרה) של הטיפול הקבוע לאנלפריל. מינון מעכבי ה ACE או ה ARB הקבועים של החולים טרם כניסתם למחקר לא השפיע על מידת העליונות של סקוביטריל/ולסרטן על פני אנלפריל.

מה בטוח יותר סקוביטריל/ולסרטן או מעכבי ACE?

במחקר PARADIGM HF, הסיכון של חולים שהוקצו לטיפול בסקוביטריל/ולסרטן לפתח אי ספיקת כליות או היפרקלמיה שחייבו את הפסקת הטיפול היה נמוך משמעותית מסיכון מקביל של חולים שהוקצו לזרוע האנלפריל. כלומר מתן משולב עם מעכבי נפריליסין תרם לסבילות טובה יותר למינונים גבוהים של מעכבי רנין-אנגיוטנסין, עובדה המספקת הצדקה נוספת להמיר את מעכבי ה ACE/ARB בסקוביטריל/ולסרטן ולא לעלות במינון מעכבי אנגיוטנסין לבדם.

מאחר ותגובה היפוטנסיבית למעכבי רנין אנגיוטנסין לא ניתנת לחיזוי מדויק הוספה מוקדמת של מעכב נפרליסין עלולה לאתגר שלא לצורך את התחלת הטיפול בתרופה. מומלץ, אם כן, להתחיל את הטיפול במעכבי ACE ובהמשך לעבור לסקוביטריל/ולסרטן תוך בחירה במינון שתואם את רמת העיכוב של הציר רנין-אנגיוטנסין, ולעשות טיטרציה מדורגת עד למינוני המטרה. אם טיטרציה מלאה אינה אפשרית טיפול במינון חלקי של סקוביטריל/ולסרטן עדיף על חזרה למעכבי ACE/ARB.

היות והיתרון בהפחתת תמותה הוביל להפסקה מוקדמת של PARADIGM HF מדדי בטיחות ארוכי טווח ל 10-20 שנה של סקוביטריל/ולסרטן, בדומה לתרופות מאריכות חיים אחרות, לא ניתנים מבחינה אתית להערכה מחקרית מבוקרת. תהיות תאורטיות אודות סיכונים מאוחרים של סקוביטריל/ולסרטן, חשובות ככל שיהיו, תהיינה ריקות מתוכן אם תוחלת החיים של חולי אי ספיקת לב, בהעדר טיפול, לא תאפשר להם לחוות את הסיכונים המשוערים. תובנה זו משליכה גם על הדיון בנוגע לחשש שעיכוב ממושך של נפריליסין יגרום להאטה של פינוי עמילואיד ממערכת העצבים המרכזית, יאיץ הדרדרות קוגניטיבית של החולים ויקדים את פרוץ מחלת האלצהיימר לאחר עשור או שניים של טיפול. בעניין זה חשוב לציין כי סוגי העמילואיד המושפעים מנפריליסין שונים מאלה המעורבים במחלת אלצהיימר, יתרה מכך ידוע כי אנגיוטנסין 2 מחיש נסיגה קוגניטיבית, עיכוב של האנזים מאט הדרדרות זו  במידה רבה יותר מפגיעה אפשרית של עיכוב נפריליסין. עיכוב מקביל של אנגיוטנסין ונפריליסין לא הוביל להצטברות של עמילואיד פתוגני במחקרים בבני אדם ועיכוב ארוך טווח של נפריליסין לא נקשר לשכיחות יתרה של דמנציה או הפרעות זכרון במחקרים רחבי היקף. מעניין לציין בהקשר הזה כי מעכבי ACE מועדפים על פני מעכבי ARB בקרב חולי אי ספיקת לב בגלל השפעה מוכחת על שרידות ותוחלת חיים, זאת חרף הדיווחים כי מעכבי ARB משפיעים טוב יותר על מצבם הקוגניטיבי של החולים בטווח הארוך.

לסיכום, טיפול בסקוביטריל/ולסרטן מאריך חיים של חולי אי ספיקת לב יותר מטיפול במינוני מטרה של מעכבי ACE ומשכך מעבר לתרופה המשולבת חייב להישקל בחיוב בקרב חולים שסובלים היטב מינונים התחלתיים של מעכבי אנגיוטנסין. המהלך הטבעי של אי ספיקת לב עם מקטע פליטה נמוך דומה למהלכן של מחלות אונקולוגיות קשות, הסיכון להתקדמות האי ספיקה ולתמותה גבוה גם בקרב חולים שמשיגים רמיסיה קלינית ועל כן הטיפול בחולי אי ספיקת לב חייב להיות נמרץ ומושקע לא פחות מטיפול בחולים האונקולוגיים. זה בהחלט מגיע להם, מסכם דר פאקר.

מקור:

Angiotensin Neprilysin Inhibition for Patients With Heart FailureWhat If Sacubitril/Valsartan Were a Treatment For Cancer?
Milton Packer, MD1
http://cardiology.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/jamacardio.2016.3053

ערך: ד"ר צבי שליטנר

נושאים קשורים:  מחקרים,  אנטרסטו,  אנלפריל,  אי ספיקת לב,  ARNI,  סקוביטריל,  ולסרטן,  PARADIGM HF
תגובות