שפעול מסלול MAPK בתיווך של BRAFV600E נקשר בעבר לתאי מלנומה עם ויסות שלילי של IFNAR1. IFNAR11 מווסת את הרגישות של תאי מלנומה ל-IFNα, ציטוקין הכלול בטיפול המשלים (אדג'ובנטי) למלנומה.
עוד בעניין דומה
ממצאים אלו, והיעילות הטיפולית המוגבלת של BRAF-I (חוסם BRAF), הביאה את החוקרים לחקור האם ניתן להגביר את יעילות הטיפול ב-IFNα בתאי מלנומה עם מוטציית BRAFV600E על ידי שילוב BRAF-II בתכנית הטיפול.
60 גידולי מלנומה ראשונית שנקצרו ממטופלים שלא קיבלו טיפול עבור המחלה עברו בדיקות להערכת גנוטיפ BRAF/NRAS, שפעול ERKי, IFNAR1 וביטוי HLA class I.
ההשפעה של BRAF-I על ביטוי IFNAR1 הוערכה בשלוש שורות תאים (cell lines) ובארבע ביופסיות של גרורות חיוביות ל-BRAFV600E.
הפעילות של BRAF-I נגד השגשוג התאי, עידוד אפופטוזיס ושינוי הפעילות החיסונית נבחנה בשילוב עם IFNα הן in vitro והן in vivo בשלוש שורות תאי מלנומה, תאי T ספציפיים לקומפלקס HLA class I/חלבון MA ובעכברים עם דיכוי חיסונים (5 פר קבוצה עבור הישרדות ו-10 פר קבוצה עבור עיכוב צמיחת הגידול).
כל המבחנים הסטטיסטיים היו דו-צדדיים. הבדלים נחשבו למובהקים סטטיסטית כאשר ערך P היה נמוך מ-0.05.
נמצא, כי רמות IFNAR1 היו נמוכות יותר באופן מובהק (P<0.001) בגידולי מלנומה ראשונית עם מוטציית BRAFV600E, בהשוואה לגידולים עם זו הבר (wild-type) של BRAF.
טיפול עם BRAF-I הביא להפיכת הוויסות השלילי של IFNAR1 בשלוש שורות תאי מלנומה (P≤0.02) ובשלוש מתוך ארבע גרורות.
רמות IFNAR1 בגידולי המלנומה שנבדקו עלו לאחר 10-14 ימים מתחילת הטיפול.
שינויים אלו נקשרו עם:
- עלייה ברגישות in vitro של תאי מלנומה לפעילות נגד שגשוג התאים (P≤0.04), עידוד אפופטוזיס (P≤0.009) ושינוי הפעילות החיסונית, אשר כללה ויסות חיובי של מרכיב APM של האנטיגן HLA class Iי (P≤0.04) וביטוי MA, כמו גם הכרה על ידי תאי T מקורבים (P<0.001), על ידי שילוב של BRAF-I ו-IFNα.
- עלייה בהישרדות (P<0.001) ועיכוב צמיחת הגידול (P<0.001) של תאי מלנומה in vivo על ידי שילוב של BRAF -I ו-IFNα.
התוצאות המתוארות להלן מספקות סיבה מספקת לביצוע מחקרים קליניים לבחינת שילוב BRAF-I ו-IFNα לטיפול בחולי מלנומה עם מוטציית BRAFV600E.
תגובות אחרונות