מחקרים 22.12.2016

חוסם BRAF מגביר את הפעילות נוגדת הסרטן של IFNα בטיפול במלנומה

חסימת BRAF מביאה להגברת ביטוי IFNAR1, אשר מגביר את הרגישות של תאי מלנומה לטיפול ב-IFNα וכך לעצירת שגשוג הגידול והגברת האפופטוזיס ורגישות התאים הסרטניים לפעולות מערכת החיסון

שפעול מסלול MAPK בתיווך של BRAFV600E נקשר בעבר לתאי מלנומה עם ויסות שלילי של IFNAR1. IFNAR11 מווסת את הרגישות של תאי מלנומה ל-IFNα, ציטוקין הכלול בטיפול המשלים (אדג'ובנטי) למלנומה.

ממצאים אלו, והיעילות הטיפולית המוגבלת של BRAF-I (חוסם BRAF), הביאה את החוקרים לחקור האם ניתן להגביר את יעילות הטיפול ב-IFNα בתאי מלנומה עם מוטציית BRAFV600E על ידי שילוב BRAF-II בתכנית הטיפול.

60 גידולי מלנומה ראשונית שנקצרו ממטופלים שלא קיבלו טיפול עבור המחלה עברו בדיקות להערכת גנוטיפ BRAF/NRAS, שפעול ERKי, IFNAR1 וביטוי HLA class I.

ההשפעה של BRAF-I על ביטוי IFNAR1 הוערכה בשלוש שורות תאים (cell lines) ובארבע ביופסיות של גרורות חיוביות ל-BRAFV600E.

הפעילות של BRAF-I נגד השגשוג התאי, עידוד אפופטוזיס ושינוי הפעילות החיסונית נבחנה בשילוב עם IFNα הן in vitro והן in vivo בשלוש שורות תאי מלנומה, תאי T ספציפיים לקומפלקס HLA class I/חלבון MA ובעכברים עם דיכוי חיסונים (5 פר קבוצה עבור הישרדות ו-10 פר קבוצה עבור עיכוב צמיחת הגידול).

כל המבחנים הסטטיסטיים היו דו-צדדיים. הבדלים נחשבו למובהקים סטטיסטית כאשר ערך P היה נמוך מ-0.05.

נמצא, כי רמות IFNAR1 היו נמוכות יותר באופן מובהק (P<0.001) בגידולי מלנומה ראשונית עם מוטציית BRAFV600E, בהשוואה לגידולים עם זו הבר (wild-type) של BRAF.

טיפול עם BRAF-I הביא להפיכת הוויסות השלילי של IFNAR1 בשלוש שורות תאי מלנומה (P≤0.02) ובשלוש מתוך ארבע גרורות.

רמות IFNAR1 בגידולי המלנומה שנבדקו עלו לאחר 10-14 ימים מתחילת הטיפול.

שינויים אלו נקשרו עם:

  • עלייה ברגישות in vitro של תאי מלנומה לפעילות נגד שגשוג התאים (P≤0.04), עידוד אפופטוזיס (P≤0.009) ושינוי הפעילות החיסונית, אשר כללה ויסות חיובי של מרכיב APM של האנטיגן HLA class Iי (P≤0.04) וביטוי MA, כמו גם הכרה על ידי תאי T מקורבים (P<0.001), על ידי שילוב של BRAF-I ו-IFNα.
  • עלייה בהישרדות (P<0.001) ועיכוב צמיחת הגידול (P<0.001) של תאי מלנומה in vivo על ידי שילוב של BRAF -I ו-IFNα.

התוצאות המתוארות להלן מספקות סיבה מספקת לביצוע מחקרים קליניים לבחינת שילוב BRAF-I ו-IFNα לטיפול בחולי מלנומה עם מוטציית BRAFV600E.

מקור:
Francesco Sabbatino, Yangyang Wang, Giosuè Scognamiglio, Elvira Favoino, Steven A. Feldman, Vincenzo Villani, Keith T. Flaherty, Sjoerd Nota, Diana Giannarelli, Ester Simeone, Anna M. Anniciello, Giuseppe Palmieri, Stefano Pepe, Gerardo Botti, Paolo A. Ascierto, Cristina R. Ferrone, and Soldano Ferrone; Antitumor Activity of BRAF Inhibitor and IFNα Combination in BRAF-Mutant Melanoma; JNCI J Natl Cancer Inst (2016) djv435doi:10.1093/jnci/djv435First published online February 5, 2016 (11 pages)

נושאים קשורים:  מחקרים,  MAPK,  BRAFV600,  IFNAR1,  מלנומה,  מלנומה ראשונית,  IFNα,  BRAF-I
תגובות