מחקרים 02.01.2017

טסנטריק מגבירה את שיעורי התגובה של קרצינומה אורותליאלית גרורתית בהשוואה לטיפולים סטנדרטיים ובהתאם לנטל המוטציה

קרצינומה אורותליאלית גרורתית שהתקדמה לאחר טיפול על בסיס ציספלטין הגיבה לטיפול בטסנטריק בשיעורים גבוהים יותר בהשוואה לטיפולים קונבנציונאליים. השיפורים הגדולים ביותר נצפו בגידולים בהן היה ביטוי גבוה של PD-L1 על ידי תאי מערכת החיסון שהסתננו לגידול

למטופלים עם קרצינומה אורותליאלית גרורתית אפשרויות טיפול מעטות לאחר כישלון כימותרפיה על בסיס פלטינה. במחקר זה בחנו החוקרים את השימוש בטסנטריק (Atezolizumab – Tecentriq), נוגדן חד-שבטי אנושי מהונדס מסוג אימונוגלובולין G1 אשר נקשר באופן בררני לליגנד 1 של מוות תאי מתוכנן (programmed death ligand 1 – PD-L1), באוכלוסיית מטופלים עם קרצינומה אורותליאלית גרורתית עם עמידות לציספלטין.

נערך מחקר שלב II, רב-מרכזי, עם זרוע טיפול אחת ושתי עוקבות מטופלים. מטופלים בגילאי 18 ומעלה עם קרצינומה אורותליאלית בלתי-נתיחה מקומית-מתקדמת או גרורתית, שמחלתם התקדמה לאחר טיפול קודם בכימותרפיה על בסיס פלטינה, גויסו מתוך 70 מרכזים רפואיים אוניברסיטאיים ומרפאות אונקולוגיות ברחבי צפון אמריקה ואירופה. קריטריוני ההכללה היו סטטוס תפקודי של 0 או 1 לפי קבוצת הקואופרטיב האונקולוגי המזרחי (Eastern Cooperative Oncology Group- ECOG), מחלה בת-מדידה שניתן היה להגדירה לפי הקריטריונים להערכת תגובה בגידולים מוצקים (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 – RECIST1.1), תפקוד המטולוגי מספק ותפקוד מספק של מערכות איברים, ללא מחלות אוטואימוניות וללא זיהומים פעילים. לפני תחילת הטיפול נאספו מכל המשתתפים דגימות מהגידולים אשר קובעו בפורמלין ופרפין, כמו גם דגימה עם רמת חיוניות מספקת.

המטופלים קיבלו עירוי של טסנטריק (1,200 מ"ג אחת לשלושה שבועות). ביטוי PD-L1 בתאי מערכת החיסון שהסתננו לגידול הוערך באופן פרוספקטיבי על ידי אימונוהיסטוכימיה.

התוצאים העיקריים היו סקירה בלתי-תלויה של שיעור התגובה האובייקטיבית לפי RECIST1.1 והערכת שיעור התגובה האובייקטיבית על ידי החוקרים במדד RECIST שהותאם לפעילות חיסונית. תוצאים אלו נותחו עם כוונה לטפל. תהליך בדיקה היררכית בוצע על מנת להעריך האם שיעור התגובה האובייקטיבית היה גבוה יותר באופן מובהק משיעור התגובה בקבוצת ביקורת היסטורית, בה נצפה שיעור תגובה של 10% ברמת אלפא של 0.05.

בין מאי 2014 לנובמבר 2014, 486 מטופלים נסרקו ו- 315 גויסו למחקר. מבין מטופלים אלו, 310 טופלו עם טסנטריק (נמצא כי חמישה מטופלים שגויסו לא עונים על קריטריוני ההכללה ולכן לא טופלו במסגרת המחקר). סטטוס ביטוי PD-L1 בתאי מערכת החיסון שהסתננו לגידול במיקרו-סביבה של הגידול הוגדר כאחוז תאי מערכת החיסון (immune cells - ICs) שהיו חיוביים ל- PD-L1:יIC0 (פחות מ- 1%), IC1י(1% עד 5%) ו- IC2/3י(5% ומעלה). הניתוח העיקרי הראה כי בהשוואה לשיעור תגובה כללית של 10% בקבוצת הביקורת ההיסטורית, טיפול בטסנטריק הביא לשיפור מובהק בשיעור התגובה האובייקטיבית לפי RECIST1.1 עבור כל קבוצת תאי מערכת החיסון שהוגדרו מראש (IC2/3:י27% [95% רווח בר סמך: 19%-37%], p<0·0001;יIC1/2/3:י18% [13%-24%], p=0·0004) ובכל המטופלים (15% [11%-20%], p=0·0058).

לאחר מעקב ממושך יותר, שבוצע על ידי סוקר בלתי-תלוי, שיעורי התגובה האובייקטיבית היו 26% (18%-36%) בקבוצת IC2/3,י18% (13%-24%) בקבוצת IC/1/2/3 ותגובה כללית של 15% (11%-19%) בקרב כל 310 המטופלים. עם חציון מעקב של 11.7 חודשים (95% רווח בר סמך: 11.4-12.2), התגובות המתמשכות תועדו בקרב 38 מבין 45 מטופלים שהגיבו (84%). ניתוחי גישוש הראו כי תתי-סוגים לפי אטלס הגנום לסרטן (The Cancer Genome Atlas - TCGA) ונטל המוטציה היו גורמי ניבוי בלתי-תלויים לתגובה לטסנטריק.

תופעות הלוואי הקשורות לטיפול בדרגות 3 ו- 4 אירעו בקרב 50 מבין 310 משתתפי המחקר (16%), כאשר הנפוצה ביותר היתה תשישות (חמישה מטופלים [2%]). תופעות לוואי בתיווך חיסוני אירעו בקרב 15 מבין 310 משתתפי המחקר (5%) והנפוצות ביותר היו דלקת ריאות לא זיהומית, עלייה באנזימי כבד (ALT ו- AST), פריחה וקשיי נשימה. לא אירעו מקרי מוות הקשורים לטיפול במהלך המחקר.

טסנטריק הפגינה פעילות מתמשכת וסבילות טובה באוכלוסיית מטופלים עם קרצינומה אורותליאלית גרורתית שאינה מגיבה לציספלטין. ביטוי מוגבר של PD-L1 בתאי מערכת החיסון שהסתננו לגידול נקשר לשיעורי תגובה גבוהים.

זהו הדיווח הראשון שמציג קשר בין תתי-סוגים לפי TCGA לתגובה לחסימת נקודות בקרה ומדגיש את החשיבות של נטל המוטציה כסמן ביולוגי לתגובה לתרופות ממשפחה זו בקרצינומה אורותליאלית מתקדמת.

מקור:

Dr Jonathan E Rosenberg, Jean Hoffman-Censits, MD, Prof Tom Powles, MD,Prof Michiel S van der Heijden, MD, Arjun V Balar, MD, Andrea Necchi, MD, Prof Nancy Dawson, MD, Peter H O'Donnell, MD, Ani Balmanoukian, MD, Yohann Loriot, MD, Sandy Srinivas, MD, Prof Margitta M Retz, MD, Petros Grivas, MD, Richard W Joseph, MD, Matthew D Galsky, MD, Mark T Fleming, MD, Prof Daniel P Petrylak, MD, Jose Luis Perez-Gracia, MD, Howard A Burris, MD, Daniel Castellano, MD, Christina Canil, MD, Joaquim Bellmunt, MD, Prof Dean Bajorin, MD, Dorothee Nickles, PhD, Richard Bourgon, PhD, Garrett M Frampton, PhD, Na Cui, PhD, Sanjeev Mariathasan, PhD, Oyewale Abidoye, MD, Gregg D Fine, MD, Prof Robert Dreicer,
Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial
Lancet. Volume 387, No. 10031, p1909–1920, 7 May 2016

ערכה: ד"ר נילי טלבי

נושאים קשורים:  מחקרים,  קרצינומה אורותליאלית גרורתית,  טסנטריק,  אטזוליזומאב,  נוגדן חד שבטי,  PD-L1,  RECIST1.1,  תגובה אובייקטיבית,  ביקורת היסטורית,  הסתננות תאי מערכת החיסון,  נטל מוטציה
מאמרים נוספים שיעניינו אותך
תגובות