מאמרים 22.05.2017

הבדלי נפח מבנים מוחיים סובקורטיקלים בילדים ומבוגרים עם הפרעת קשב (ADHD): מגה-אנליזת חתך

מטה אנליזה בנושא "הבדלי נפח מבנים מוחיים סובקורטיקלים בילדים ומבוגרים עם הפרעת קשב (ADHD)" התפרסמה בפברואר 2017. ניתוח נתונים זה, המתבסס על מאגר הנתונים הגדול של קבוצת אניגמה חוזר ומבסס את הטענה כי ישנם שינויים מבנים במוח בילדים ומבוגרים עם הפרעת קשב. המאמר עורר כמובן ביקורת רבה באספקטים טכניים וגם תאורטים. כאן מובא תקציר של המאמר המקורי ובנוסף התייחסות המחברים למכתבי הביקורת על המאמר

רקע

מחקרי  דימות של מערכת העצבים הדגימו שינויים מבניים במספר אזורי מוח בילדים ומבוגרים עם הפרעת קשב (attention deficit hyperactivity disorder, ADHD). בהקמת קבוצת העבודה הבין לאומית ENIGMA ADHD, ביקשו החוקרים להתמודד עם החולשות, כולל מדגם לא מספק ושונות בשיטות המחקר, של המחקרים והמטה-אנליזות מבוססי בדיקות דימות הקודמים. החוקרים ביקשו לבחון האם קיימים הבדלים מבניים בין ילדים ומבוגרים הסובלים מADHD לאלו ללא אבחנה זו.

שיטות

במגה-אנליזת חתך זו השתמשו החוקרים בנתונים מקבוצת העבודה הבין לאומית ENIGMA, נכון לתאריך 8 בפברואר 2015. נותחו סריקות MRI T1 מבניות עם פרוטוקולים מתואמים והממצאים הושוו בין נבדקים עם ADHD ואלו ללא אבחנה זו. התוצאה העיקרית הייתה אומדן ההבדלים במבנים תת-קליפתיים (sub-cortical) ונפח תוך גולגלתי בין מקרים וביקורות בעזרת איסוף נתונים לכל נבדק מכל העוקבות בקבוצה. לאור ריבוי ההשוואות, לצורך ניתוח סטטיסטי זה תוקננו ערכי P לפי שיעור הגילוי השגוי (false discovery rate) ונחשבו למובהקים בסף של p=0.0156.

ממצאים

המדגם כלל 1,713 משתתפים עם ADHD, ו1,529 משתתפי ביקורת מ 23 אתרים, בגיל חציוני של 14 שנים (טווח: 4-63 שנים). במגה-אנליזה נמצאה באלו עם ADHD הקטנה של נפח גרעין ה accputaumbens (מדד Cohen's d להערכת ההבדל שבין הממוצע בקבוצת ADHD וקבוצת הביקורת: -0.15), האמיגדלה (amygdala, -0.19), הגרעין הזנבי (caudate, -0.11), ההיפוקמפוס (-0.11), הפוטאמן (putamen, -0.14) והנפח התוך גולגלתי (-0.10), בהשוואה למשתתפי הביקורת. לא נמצא הבדל בנפח הpallidumי(P=0.95) והתלמוס (P=0.39) בין משתתפים עם ADHD ומשתתפי ביקורת.

חישוב תיאורטי בהתבסס על תוחלת החיים מרמז על עיכוב בהבשלה ועיכוב בהתנוונות (דגנרציה), לאור העובדה כי ההבדלים הגבוהים ביותר נצפו במרבית תת-הקבוצות של ילדים (<15 שנים) בהשוואה למבוגרים (>21 שנים): בגודל גרעין ה accumbens (מדד Cohen's d:י-0.19 לעומת -0.10), amygdalaי(-0.18 לעומת -0.14), גרעין caudateי(-0.13 לעומת -0.07), היפוקמפוס (-0.12 לעומת -0.06) putamenי(-0.18 לעומת -0.08) ונפח תוך גולגלתי (-0.14 לעומת 0.01). לא נמצא הבדל בין ילדים ומבוגרים לגבי גרעין ה pallidumי(P=0.79) או התלמוס (P=0.89). הבדלי מקרה-ביקורת במבוגרים לא היו מובהקים (P>0.03 עבור כל ההשוואות).

שימוש בתרופות פסיכו-סטימולנטיות (P>0.15 עבור כל ההשוואות), דירוג תסמינים (P>0.02 עבור כל ההשוואות) או נוכחות תחלואה פסיכיאטרית נלווית (P>0.5 עבור כל ההשוואות) לא השפיעו על התוצאות.

פרשנות

בעזרת מסד הנתונים הגדול ביותר עד כה, הצליחו החוקרים להרחיב את הידע לגבי הקטנה דו-צידית של ה amygdala, גרעין ה accumbens וההיפוקמפוס במקרי ADHD. החוקרים מרחיבים את תיאוריית עיכוב התבגרות המוח בADHD גם לאיזורים תת-קליפתיים ומפריכים את הטענות שהועלו במטה-אנליזות קודמות לגבי השפעת תרופות על נפח המוח. בהיעדר מחקרים אורכיים חזקים מספיק, הניתוח מבוסס תוחלת החיים מראה שמדגם נתוני החתך של קבוצת ENIGMA המתפרש על פני שישה עשורים יכול לספק כלים לניסוח היפותזות חדשות לגבי מגמות השינוי של פנוטיפים מוחיים לאורך חיי האדם.

מקור:

Hoogman M, Bralten J, Hibar DP, et al. Subcortical brain volume differences in participants with attention deficit hyperactivity disorder in children and adults: a cross-sectional mega-analysis. The Lancet Psychiatry [Internet] 2017 [cited 2017 May 14];4(4):310–9.

תגובת המחברים

אנו מודים למעירים, Susanne Bejerot ועמיתים, Alison Poulton ו Ralph Nanan,יTrudy Dehue ועמיתים ו Laura Batstra ועמיתים על הערותיהם המחכימות על עבודתנו [1], שכללו נקודה אחת טכנית ומספר נקודות תיאורטיות. הנקודה הטכנית מתייחסת לתקנון הסטטיסטי למנת משכל (intelligence quotient, IQ). בבדיקה של הערה זו, מצאנו כי כותרות הטורים "ADHD" ו"ביקורת" הוחלפו בשגגה. השגיאה תוקנה. Bejerot ועמיתים ניסו לנתח מחדש את הנתונים שהוצגו במטרה לתקנן באופן סטטיסטי להבדלי הIQ בין הקבוצות, אך לא יכלו לערוך ניתוח חוזר מלא של הנתונים. נתוני המגה-אנליזה עם השונות המשותפת (covariance) עבור IQ מצורפים בטבלה, ומראים שמרבית התוצאות שומרות על מובהקותן הסטטיסטית. עם זאת, השונות המשותפת של IQ נתונה במחלוקת בחקר ADHD, ותוצאות מחקרים קודמים טוענות כנגד הצורך לתקנן לIQי[2, 3]. כיוון שIQ נמוך במעט יכול להיות חלק מהתבטאות ADHD, תקנון לIQ יעלים את השפעות המחלה באזורי מוח הקשורים הן לADHD והן לIQ.

Poulton ו Natan מעוררים דיון חשוב בנושא הליקוי בוויסות הרגשי בADHD והקשר להפרעת התרסה והתנגדות (oppositional defiant disorder). דיון זה תואם להיפותזה שלנו כי הממצאים באמיגדלה (amygdala) קשורים לליקוי בוויסות הרגשי. על אף כי אין בידינו מדדים כמותיים לליקוי בוויסות הרגשי, קבוצת העבודה ENIGMA ADHD מתכננת לערוך מחקרים בנושא במטרה לברר את השינויים המבניים הנמצאים במתאם להפרעת התרסה והתנגדות.

מכתבי הביקורת של Dehue ועמיתים ו Batstra ועמיתים טוענים שהדגמנו השפעה קטנה בלבד ועל כן איננו יכולים להסיק כי אנשים עם ADHD סובלים למעשה מהפרעה מוחית מבנית. ADHD הינה הפרעה לפי כל הסטנדרטים של סיווג המחלות בפסיכיאטריה, והנתונים שבידינו תומכים ברעיון כי חריגות נוירו-אנטומיות מוחיות, גם אם קלות, מלוות הפרעה זו.

חוזקו של מחקרנו נובע משילוב נתונים שנאספו ברחבי העולם. החריגות המוחיות שנצפו הטרוגניות ועל כן צפויות להשתנות בין חולי ADHDי[4, 5]. עם זאת, שונות שכזו ברמת האדם הבודד אינה מערערת את חשיבות ההשפעה ברמת הקבוצה. לפי הביקורת על גודל ההשפעה הקטן המועלית במכתבים,  היה עלינו לשמור את המונח "brain disorder" אך ורק למקרים בהם כל הסובלים מההפרעה מציגים את אותה תבנית חריגה מוחית. לפי הגדרה זו, אף לא הפרעה פסיכיאטרית אחת תהיה מוגדרת כ brain disorder.

המבקרים אותנו מתעלמים גם מהעובדה כי ממצאינו עולים בקנה אחד עם תכונות אחרות של ADHD כגון הקשר בין ליקוי בוויסות הרגשי וה amygdala והקשר שבין שינוי בתהליך הגמול (reward) וה corpus striatum. הצבת ממצאינו במסגרת הספרות המדעית הרחבה יותר, כמו שעשינו במאמרנו, מספקת את ההקשר למסקנתנו.

הערכתנו את השפעת התרופות הייתה מוקד לדיון על ידי כותבים אחרים [6]. ערכנו ניתוח סטטיסטי זה כיוון שמטה-אנליזות קודמות דיווחו על הבדלים מבניים קטנים יותר בין אלו עם וללא ADHD במחקרים בהם משתתפים רבים יותר טופלו [7, 8]. כאשר שילבנו נתונים ממספר מרכזים והשגנו מדגם גדול פי שניים ויותר מאותן מטה-אנליזות קודמות, לא מצאנו קשר בין שימוש בתרופות פסיכו-סטימולנטיות ונפח תת-קליפתי (subcortical) (טבלה 4 במאמר המקורי) [1].

ממצא זה עולה בקנה אחד עם מחקרים אורכיים קודמים [9, 10]. אנו מודים כי מחקרנו מוגבל עקב השימוש בנתונים שהתקבלו "בירושה" (legacy) ועיצובו התצפיתי, ועל כן אין אנו מעלים טענה כל שהיא לגבי סיבתיות.

על אף שהסקנו כי ADHD הינה brain disorder, אין אנו טוענים כי השינויים הנוירו-אנטומיים שדווחו הינם הגורם להפרעה. הגורם לADHD הינו מסובך, וגורמים גנטיים וסביבתיים ותגובות הגומלין ביניהן ישפיעו על מבנה ותפקוד המוח, שבתורם יתווכו השפעה זו להתבטאות הקלינית. כפי שהוצע, תבניות שינויי התנהגות כרוניים, כגון מוסחות, אימפולסיביות והיפראקטיביות יכולים גם הם להשפיע על מבנה ותפקוד המוח. לסיום, איננו יכולים להתייחס לחששות לגבי הכיסוי העיתונאי; אנו דנים רק בדיווחים מדעיים במאמר ומספקים ביסוס הגיוני למסקנותינו.

כתבנו כי הבנתנו את ADHD כbrain disorder יכולה דווקא לסייע בהפחתת הסטיגמה, ולא להגבירה –   דעה ששותפים לה רבים אחרים, כולל במכון האמריקאי הלאומי לבריאות הנפש ובארגוני סיוע לחולים ולנעזרי שירותים. אנו מכירים בעובדה כי יהיו כאלו שיחלקו עלינו. עם זאת, אין לנו ספק כי כולנו חולקים את הרצון שלא לחזור לתקופה הקרובה יחסית בה בני אדם עם ADHD נתפסו כעצלנים, ילדים להורים גרועים או ילדים רעים בעצמם. הבנת ADHD כbrain disorder והבהרת היקף המקור הביולוגי לה עזרה בהסטת המוקד משיפוט ערכי של החולים לפיתוח טיפולים מבוססי ראיות לתסמיני הפרעה זו המפריעים לתפקוד החולה.

הפניות:

1. Hoogman, M, Bralten, J, Hibar, DP et al. Subcortical brain volume differences in participants with attention deficit hyperactivity disorder in children and adults: a cross-sectional mega-analysis.Lancet Psychiatry. 2017; 4: 310–319
2. Dennis, M, Francis, DJ, Cirino, PT, Schachar, R, Barnes, MA, and Fletcher, JM. Why IQ is not a covariate in cognitive studies of neurodevelopmental disorders. J Int Neuropsychol Soc. 2009; 15: 331–343
3. de Zeeuw, P, Schnack, HG, van Belle, J et al. Differential brain development with low and high IQ in attention-deficit/hyperactivity disorder. PLoS One. 2012; 7: e35770
4. Faraone, SV, Asherson, P, Banaschewski, T et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder. Nat Rev Dis Primers. 2015; 1: 15020
5. Norman, LJ, Carlisi, C, Lukito, S et al. Structural and functional brain abnormalities in attention-deficit/hyperactivity disorder and obsessive-compulsive disorder: a comparative meta-analysis.JAMA Psychiatry. 2016; 73: 815–825
6. Corrigan, MW and Whitaker, R. Lancet Psychiatry needs to retract the ADHD-Enigma Study. Mad in America. April 15, 2017;
7. Nakao, T, Radua, J, Rubia, K, and Mataix-Cols, D. Gray matter volume abnormalities in ADHD: voxel-based meta-analysis exploring the effects of age and stimulant medication. Am J Psychiatry. 2011; 168: 1154–1163
8. Frodl, T and Skokauskas, N. Meta-analysis of structural MRI studies in children and adults with attention deficit hyperactivity disorder indicates treatment effects. Acta Psychiatr Scand. 2012; 125: 114–126
9. Greven, CU, Bralten, J, Mennes, M et al. Developmentally stable whole-brain volume reductions and developmentally sensitive caudate and putamen volume alterations in those with attention-deficit/hyperactivity disorder and their unaffected siblings. JAMA Psychiatry. 2015; 72: 490–499
10. Shaw, P, De Rossi, P, Watson, B et al. Mapping the development of the basal ganglia in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2014; 53: 780–789

מקור:

Hoogman M, Buitelaar JK, Faraone SV, Shaw P, Franke B. Subcortical brain volume differences in participants with attention deficit hyperactivity disorder in children and adults – Authors’ reply. The Lancet Psychiatry [Internet] 2017 [cited 2017 May 16];0(0). Available from: http://www.thelancet.com/journals/lanpsy/article/PIIS2215-0366(17)30200-6/abstract

נושאים קשורים:  מאמרים,  מחקרים
תגובות