תיאור מקרה 20.06.2017

טיפול בגלובן בסוכרת סוג 2 - להמשיך או להחליף?

שאלת המשך הטיפול בסולפונילאוריאה, בתקופה שבה קיימות אלטרנטיבות טיפוליות רבות נוספות בסוכרת סוג 2

גבר בעשור השביעי הופנה להתייעצות בעניין הטיפול לסוכרת. ברקע סוכרת מסוג 2 כ-19 שנה, שולל יתר לחץ דם או מחלת לב. מטופל לסוכרת רק בגלובן (Glibenclamide)י5 מ"ג פעמיים ביום. לא מבצע בדיקות גלוקוז עצמיות. במעבדה המוגלובין מסוכרר (A1C)י6.6%, גלוקוז בצום 110 מ"ג לדציליטר. לא היו היפוגליקמיות בחודשים האחרונים ואין השמנה, מדד מסת הגוף (body mass index)י27. מבחינת איברי המטרה, התפקוד הכלייתי תקין ללא מיקרואלבומינוריה ונמצא במעקב קרקעיות עיניים ללא עדות לרטינופטיה סוכרתית.

במכתב ההפניה לא צוינה סיבת ההפניה, אבל בכל מקרה, בהתחשב בסוכרת ממושכת קרוב ל-20 שנה, המוגלובין מסוכרר 6.6% מצביע על איזון מצוין. בעיון בהיסטוריה של בדיקות המעבדה נמצא מתאם סביר בין רמות הגלוקוז בצום לבין ההמוגלובין מסוכרר וההמוגלובין בספירת דם תקין, כך שבמקרה שלו ההמוגלובין המסוכרר הוא כנראה מדד טוב לאיזון הסוכרת.

החולה לא סובל מהיפוגליקמיות כלל, כך שגם זאת לא סיבת ההפניה. לאור זאת, כנראה שסיבת ההפניה היתה חשש מטיפול בתרופה ממשפחת הסולפונילאוריאה (sulfonylurea). טיפול יחיד (monotherapy) בתרופה ממשפחה זו, כמו הגלובן, מעורר הסתייגות, לאור המידע הרב שמצביע על סיכון גבוה להיפוגליקמיות, עלייה במשקל והידרדרות מהירה בהפרשת אינסולין מתאי ביתא.

האם להפסיק את הטיפול בגלובן? האם להפחית את מינון הגלובן ולהתחיל מינון נמוך של תרופה שנייה לסוכרת הפועלת במנגנון שונה?

מהלך הטיפול בסוכרת

מטופל בגלובן מזמן האבחנה ב-1995. במהלך השנים בוצעו נסיונות לשלב את הטיפול בגלובן עם גלוקומין (Metformin), פרנדאז (Acarbose), אבנדיה (Rosiglitazone) וכן ז'נוביה (Sitagliptin) אבל התרופות הופסקו עקב תופעות לוואי. מ-2010 ועד עכשיו מטופל בגלובן 5 מ"ג פעמיים ביום וההמוגלובין מסוכרר סביב 6.7% (6.3%-7.3%) וגלוקוז בצום סביב 110 מ"ג אחוז. רוב שנות הטיפול בסוכרת מדד מסת הגוף היה בטווח 30-35 ק"ג/מ2. ב 2002 מדד מסת הגוף היה 35 ק"ג/מ2 וטופל בגלובן 5 מ"ג 3 פעמים ביום ובאבנדיה 4 מ"ג פעם ביום. ההמוגלובין מסוכרר היה בטווח 8%-8.5% ואז הומלץ על טיפול באינסולין אך המטופל כלל לא התחיל טיפול זה.

דיון

סוכרת סוג 2 היא מחלה המאופיינת בירידה פרוגרסיבית בתפקוד תאי ביתא ובצורך בהגברת הטיפול לאורך השנים. חשוב לזכור שלסוכרת מסוג 2 מרכיב גנטי משמעותי, עם מספר רב של גנים מעורבים. באנשים שונים קיימת הפרעה בשילוב של גנים שונים ורמות שונות של הפרעה בכל גן, כך שהמחלה מתנהגת שונה באנשים שונים וגם התגובה לתרופות מאוד משתנה.

ההשפעה העיקרית של התרופות מקבוצת הסולפונילאוראיה היא באמצעות הגברת הפרשת אינסולין מהלבלב ללא תלות ברמת הגלוקוז בדם. שחרור אינסולין ללא קשר לרמת הגלוקוז בדם קשור בהיפוגליקמיות וזו תופעת הלוואי השכיחה בכל התרופות מקבוצה זאת, במיוחד בקשישים ובאנשים הלוקים גם באי ספיקת כליות. אלו הן התרופות הפומיות הראשונות לטיפול בסוכרת ועדיין התרופות הנמכרות ביותר בעולם לטיפול בסוכרת יחד עם המטפורמין (במיוחד במדינות עניות), אף שהן קשורות בהידרדרות מהירה בתפקוד תאי ביתא בהשוואה לתרופות אחרות (1).

התרופה הראשונה מקבוצה זאת הוכנסה לשימוש ב-1956 בגרמניה, הגלובן הוא התכשיר הראשון מהדור השני של סולפונילאוריאה שאושר על ידי ה-FDA ב-1984. האמאריל (Glimepiride) היא התרופה האחרונה שפותחה מקבוצה זאת ואושרה על ידי ה-FDA ב-1995 וגורמת פחות היפוגליקמיות מאשר הגלובן (1). מרבית התרופות החדשות לסוכרת כמו התרופות המשפיעות על הפעילות האינקרטינית וכן התרופות שחוסמות את הקו-טרנספורטר SGLT2 בכליה לא גורמות להיפוגליקמיות בפני עצמן ולא גורמות לעלייה במשקל, בניגוד לתרופות ממשפחת הסולפונילאוריאה.

עד לאחרונה תרופות ממשפחת הסולפונילאוריאה נחשבו לתרופת הבחירה להוספה למטפורמין עקב מחיר נמוך, פוטנטיות גבוהה והשפעה מהירה (2), אולם, לאחר 2-1 שנות טיפול, מתחילה עלייה פרוגרסיבית בהמוגלובין המסוכרר (3) (איור מס' 1). במחקר ה-UKPDS השתתפו חולי סוכרת מסוג 2 חדשים ובקרב אלה שטופלו בתכשיר סולפונילאוריאה בלבד, לאחר 5-3 שנות טיפול, 50% מהמטופלים נזקקו לתרופה שנייה (4). בהחלטה על הטיפול באנשים עם סוכרת מסוג 2 צריך לזכור שהגורם העיקרי לתחלואה ותמותה הוא מחלת לב וכלי דם.

המידע הקיים בספרות לגבי הבטיחות הקרדיווסקולרית של תרופות ממשפחת הסולפונילאוריאה הוא קונטרוברסיאלי ולא לגמרי ברור (3).

בחזרה למטופל: לאחר קרוב ל 20 שנות טיפול מוצלח בגלובן ואיזון אופטימלי של הסוכרת, נראה כי בחולה זה המחלה מתנהגת באופן יוצא דופן וההידרדרות המהירה בתפקוד תאי הביתא המאפיינת את הטיפול בתכשירי הסולפונילאוריאה אינה מתקיימת במקרה הנדון. ההפך הוא הנכון, לפני שנים רבות, תחת טיפול יותר פוטנטי גלובן 15 מ"ג ליום ואבנדיה 4 מ"ג ליום, ההמוגלובין המסוכרר היה מעל 8%. ההסברים האפשריים, בעקבות הירידה במשקל (מדד מסת הגוף ירד מ-35 ל-27), סביר להניח שהתנגודת לאינסולין השתפרה ולכן הלבלב נדרש להפריש פחות אינסולין או שאז פחות הקפיד על נטילת התרופות. ככלל, השימוש בתרופות ממשפחת הסולפונילאוריאה נמצא בירידה וכנראה שבצדק, עקב החסרונות שצוינו, אבל במקרה של המטופל הנדון, המצב שונה.

לאור תוצאות הטיפול הממושך בגלובן (הסוכרת מאוזנת, ללא היפוגליקמיות וללא עלייה במשקל), הוכח שהגלובן היא תרופה מצוינת לאיזון הסוכרת בחולה שלנו. בנוסף, יש תרופות חדשות עם השפעה טובה יותר על תחלואת לב וכלי דם, אולם המטופל שלנו כבר קרוב לגיל 70 ועם סוכרת ממושכת, ולמרות זאת, ללא שום עדות לסיבוך של טרשת עורקים. כך שלדעתי, אין סיבה להפסיק את הטיפול בגלובן. נכון שהמקרה הוא דוגמה יוצאת מהכלל, אבל מדי מספר חודשים אני נתקל במטופל דומה ובמקרים הללו אני בהחלט ממליץ להמשיך את הטיפול בגלובן.

איור 1: איזון הסוכרת לאורך הזמן במחקרים עם תכשירי סולפונילאוריאה מתוך מאמר מספר 3 של DeFronzo RA

בשקין תמונה

ספרות:

1. Thulé PM, Umpierrez G. Sulfonylureas: a new look at old therapy. Curr Diab Rep. 2014 Apr;14(4):473. doi: 10.1007/s11892-014-0473-5.

2. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B; American Diabetes Association; European Association for Study of Diabetes.Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203.

3. DeFronzo RA, Eldor R, Abdul-Ghani M. Pathophysiologic approach to therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013 Aug;36 Supp 2:S127-38.

4. Matthews DR, Cull CA, Stratton IM, Holman RR, Turner RC. UKPDS 26: Sulphonylurea failure in non-insulin-dependent diabetic patients over six years. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabet Med. 1998 Apr;15(4):297-303.

נושאים קשורים:  סוכרת,  סוכרת סוג 2,  גלובן,  אנדוקרינולוגיה,  סולפונילאוריאה,  איזון גליקמי
תגובות
 
20.06.2017, 21:42

עקומת ההישרדות לפי רמת %HbA1C, שונה בין האוכלוסיה הכללית - שבה הערכים האופטימליים הם ערכי הנורמה - לבין אוכלוסיית בני 50+ המטופלים בתרופות סוכרת - שבה הערך האופטימלי להישרדות הוא סביב 7.5% . אצל מטופל בגלובן עם ערך HbA1c% של 6.7% הייתי מפחית את מינון הגלובן. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4310064/

21.06.2017, 15:30

שלום ניר, מסכים בהחלט שיעד האיזון מושפע מהטיפול. אם מטפלים בתרופות שלא גורמות להיפוגליקמיות אפשר לשאוף ליעד המוגלובין מסוכרר יותר נמוך מאשר טיפול בסולפונילאוריאה או אינסולין שגורמים להיפוגליקמיות. המטופל הזה אמנם בעשור השביעי (60-70), אבל ללא מחלת רקע קשה כך שהתוחלת החיים הצפויה ארוכה ולכן השאיפה להמוגלובין מסוכרר פחות מ 7% בכדי למנוע את הסיבוכים בכלי הדם הקטנים. המטופל במקרה נוטל גלובן שנים רבות ללא אף אירוע של היפוגליקמיה לכן לא ראיתי צורך להקטין מינון.
תודה רבה על התגובה.
ד"ר עמיר בשקין

21.06.2017, 19:03

שלום רב
המידע החסר בהצגת המקרה, שחשוב לקבל בכל מקרה בו מטפלים באוכלוסייה מבוגרת היא רמת תפקוד כללי וקוגניטיבי והאם יש סינדרומים גריאטריים.. ( הכוונה לבעיות זקנה שכיחות שאינן תלויות בקיום מחלות כרוניות כגון נפילות, הפרעות הליכה, דיכאון, שליטה על סוגרים, בעיות ראיה ושמיעה וכו). גישה זו מופיעה בהנחיות האיגוד הגריאטרי האמריקאי. קיום ירידה תפקודית, קוגניטיבית או קיום אחד או יותר מהסינדרומים של זקנה קשורים גם לקיצור תוחלת החיים וגם מסמנים את חולי הסוכרת הרגישים יותר להיפוגליקמיות ולכן רמת איזון מומלצת היא המוגלובין מסוכר מעל 7. בנוסף, יש לזכור שבזקנה הסתמנות היפוגליקמיה שונה ולעיתים קרובות חסרה או מתבטאת בנפילות, ירידה קונטיבית או סימפטומים לא ספציפיים אחרים. באם החולה עצמאי, ללא ירידה קוגנטיבית או בעיות זקנה אחרות- מסכימה אם ההמלצות שלך לגבי מקרה זה.

22.06.2017, 09:46

מסכים בהחלט שבחולה הקשיש צריך להתפשר באיזון הסוכרת, בחולה הקשיש התפקודי יעד הטיפול הוא המוגלובין מסוכרר 7.5% (האיזון הקפדני ביותר המומלץ בקשישים) ובקשיש ברמה תפקודית נמוכה מאוד אז היעד הוא המוגלובין מסוכרר 8.5% וגם יותר בהתאם לסיכון להיפוגליקמיות. הבעיה איך להגדיר חולה קשיש? זה לא נקבע רק לפי הגיל אלא לי הרזרבות התפקודיות. המטופל הזה בן 68 בכושר גופני מצוין, באופן גס לא התרשמתי מירידה קוגנטיבית ואין את בעיות הזקנה שציינת, ככה שאני בכלל לא מגדיר אותו כקשיש. אף על פי שבסקירות על הטיפול בסוכרת סוג 2 בקשישים מגדירים קשיש לפי גיל מעל 65.
תודה רבה על ההערה החשובה שלך.
ד"ר עמיר בשקין