בחודש יולי 2017 ה-National Comprehensive Cancer Network –NCCN הכלילו את הטיפול במשלב פמברוליזומאב יחד עם פמטרקסד וקרבופלטין ברשימת הטיפולים המומלצים כקו טיפול ראשון עבור חולים עם סרטן ריאה מתקדם מסוג תאים שאינם קטנים ואינם קשקשיים* (non-small cell lung cancer – NSCLC, non-squamous). טיפול זה נכנס לרשימת הטיפולים המומלצים כחודשיים לאחר שמנהל המזון והתרופות האמריקאי - FDA העניק אישור מואץ לשימוש במשלב פמברוליזומאב (קיטרודה) עם פמטרקסד (Pemetrexed - Alimta) וקרבופלטין (Carboplatin) לטיפול קו ראשון בסרטן ריאות גרורתי מסוג התאים שאינם קטנים (NSCLC) ואינם קשקשיים*, (ללא התחשבות ברמת הביטוי של ה- PD-L1).

אישור ה-FDA התבסס על תוצאות מחקר ה-KEYNOTE-021G, מחקר פאזה שנייה, רב-מרכזי עם תווית פתוחה והקצאה אקראית, עם שתי זרועות טיפול, הכולל 123 מטופלים עם NSCLC מקומי-מתקדם או גרורתי והיסטולוגיה שאינה קשקשית*, שלא קיבלו טיפולים קודמים למחלה זו. 123 מטופלים אלו הוקצו אקראית לקבלת 200 מ"ג פמברוליזומאב אחת לשלושה שבועות בשילוב עם פמטרקסד וקרבופלטין למשך ארבעה מחזורים, ואחריהם פמברוליזומאב למשך עד 24 חודשים (n=60), או לפמטרקסד וקרבופלטין בלבד (n=63). מטופלים בשתי זרועות הטיפול הורשו, בהסכמת החוקרים, לקבל טיפול אחזקתי עם פמטרקסד. הקצאת הטיפול רובדה לפי סטטוס ביטוי PD-L1י([tumor proportion score - TPS]י<1% לעומת TPS≥1%).

ה-Primary endpoint של המחקר היה שיעור התגובה הכללית (overall response rate - ORR). המחקר השיג את מטרתו הראשונית: ORR עמד על 56.7% בקבוצת הפמברוליזומאב עם פמטרקסד וקרבופלטין לעומת 30.2% בקבוצת הכימותרפיה. הפער בין שתי זרועות הטיפול מובהק סטטיסטית ועומד על 26.4% (רווח בר סמך 8.9%-42.3%, p=0.0016). מבין המטופלים שהגיבו לטיפול, שיעור המטופלים שתגובתם נמשכה עד לזמן חיתוך הנתונים (Data Cut Off) – (משך זמן מעקב חציוני של 14.5 חודשים), עומד על 58.8% בקבוצת הפמברוליזומאב עם פמטרקסד וקרבופלטין ו-47.4% בקבוצת הפמטרקסד וקרבופלטין בלבד. נצפה גם שיפור במדד ההישרדות ללא התקדמות (progression-free survival) יחס הסיכון (hazard ratio - HR) של PFS היה 0.50 (95% רווח בר סמך: 0.29-0.84, p=0.0038) וחציון PFS טרם הושג (Not Reached-NR) בקבוצת הפמברוליזומאב עם פמטרקסד וקרבופלטין (8.5-NR) לעומת 8.9 חודשים (6.2-10.3) בקבוצת הפמטרקסד וקרבופלטין בלבד.

חשוב לציין כי ה- PFS היווה Key secondary endpoint במחקר זה. במדד ההישרדות הכוללת, (Overall Survival-OS), בזמן חיתוך הנתונים האחרון, לאחר זמן מעקב חציוני של 14.5 חודשים, ישנה מגמה של פתיחת עקומות ההישרדות ויחס הסיכון של ה-OS עומד על-0.69 (95% רווח בר סמך: 0.36-1.31, p=0.13), וזאת בהינתן שיעור crossover של 75% מהקבוצה של הכימותרפיה לטיפולים מבוססים anti-PD-1. שיעור השרידות לאחר 12 חודשים היה 76% בקבוצת הפמברוליזומאב בשילוב עם פמטרקסד וקרבופלטין לעומת 69% בקבוצת הכימותרפיה.

ניתוח נתונים (exploratory analyses) של ORR בוצעו בתתי-קבוצות שהוגדרו לפי ביטוי PD-L1י(TPS<1% לעומת TPS≥1%): בקרב מטופלים עם TPS<1%,יORR היה 62% בקרב מטופלים שהוקצו לפמברוליזומאב עם פמטרקסד וקרבופלטין ו-13% בקרב מטופלים שהוקצו לפמטרקסד וקרבופלטין בלבד; בקרב מטופלים עם TPS≥1%,יORR היה 54% ו-40%, בהתאמה.

תופעות לוואי נצפו בשכיחות גבוהה יותר בקוהורט G בקרב מטופלים שהוקצו לפמברוליזומאב עם פמטרקסד וקרבופלטין, בהשוואה לפמטרקסד וקרבופלטין בלבד. תופעות לוואי חמורות אירעו ב- 39% מהמטופלים שהוקצו לפמברוליזומאב עם פמטרקסד וקרבופלטין, לעומת 29% מהמטופלים שהוקצו לפמטרקסד וקרבופלטין בלבד. אמנם אחוז המטופלים שנאלצו להפסיק את הטיפול בעקבות תופעות הלוואי היה דומה בשתי זרועות הטיפול ועמד על 13.6% לעומת 12.9% בקרב המטופלים שהוקצו לפמברוליזומאב עם הכימותרפיה ובקרב המטופלים שהוקצו כימותרפיה בלבד, בהתאמה. תופעות הלוואי השכיחות ביותר, בכל דרגת חומרה, שאירעו בקרב מטופלים שהוקצו לפמברוליזומאב בשילוב פמטרקסד וקרבופלטין היו תשישות (64.4%), בחילות (59.3%) ואנמיה (33.9%). תופעות הלוואי השכיחות ביותר בדרגות 3-4 שאירעו בתגובה לטיפול עם פמברוליזומאב פמטרקסד וקרבופלטין היו אנמיה (11.9%), ירידה בספירת הניוטרופילים (6.8%), תשישות (3.4%), בחילות (1.7%), הקאות (1.7%), עליית אנזימי כבד (ALT/AST)י(1.7%) ופריחה (1.7%).

תופעות הלוואי השכיחות ביותר, בכל דרגת חומרה, שאירעו בקרב מטופלים שהוקצו לפמטרקסד וקרבופלטין בלבד היו אנמיה (54.8%), בחילות (43.5%) ותשישות (41.9%). תופעות הלוואי השכיחות ביותר בדרגות 3-4 שאירעו בתגובה לטיפול עם פמטרקסד וקרבופלטין בלבד היו אנמיה (14.5%), ירידה בספירת הניוטרופילים (3.2%), שלשולים (1.6%) ועליית אנזימי כבד (ALT/AST)י(1.6%).

מסקנת החוקרים ממחקר KEYNOTE-021G היתה שהמשלב של פמברוליזומאב יחד עם קרבופלטין ופמטרקסד הדגים יעילות רבה יותר לעומת הטיפול הסטנדרטי בקרבופלטין ופמטרקסד בחולי סרטן ריאה לטיפול קו ראשון בסרטן ריאות גרורתי מסוג התאים שאינם קטנים (NSCLC) ואינם קשקשיים*, (ללא התחשבות ברמת הביטוי של ה- PD-L1).

המשלב של פמברוליזומאב יחד עם קרבופלטין ופמטרקסד הנו סביל עם פרופיל בטיחותי של תופעות לוואי הניתנות לניהול. תוצאות אלו משלימות את אלו שהצגו במחקר KN-024, ומדגימות את התועלת משילוב של פמברוליזומאב לטיפול בקו ראשון בסרטן ריאה גרורתי מסוג התאים שאינם קטנים (NSCLC).

*חולים שמחלתם אינם מבטאת שינויים גנטיים ב-EGRF/ALK.

רשימת ספרות:

1. KEYNOTE-021: Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study, Corey Langer et. al. The Lancet, 17: 1497–508, Nov 2016.
2. First Line Carboplatin and Pemetrexed with or without Pembrolizumab for advanced nonsquamous NSCLC: Updated Results of Keynote-021 Cohort G. ; Vassiliki Papadimitrakopoulou et. al. poster presented at ASCO, 2017 abstract # 9094
3. KEYNOTE-024: Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer, Martin Reck et. al. N Engl J Med 2016; ESMO 2016.

נושאים קשורים:  מחקרים,  פמברוליזומאב,  סרטן ריאה מסוג תאים לא קטנים