מטופלים עם אי-ספיקת לב (heart failure - HF) שאינם מפגינים סימנים או תסמינים נחשבים לרוב יציבים קלינית. עם זאת, HF הינה הפרעה מתקדמת, ומטופלים רבים חווים הידרדרות במבנה ובתפקוד הלבבי ללא תסמינים או עם תסמינים קלים, דבר אשר מביא לתת-אבחון וכתוצאה מכך לאי מתן טיפול מתאים ומתוזמן. הסקירה שלהלן בחנה את טבע התהליכים הביולוגיים המתרחשים עם התקדמות HF ואת ההשפעה של התרופות הקיימות על תהליכים אלו וכן סקרה אסטרטגיות טיפול חדשות לצמצום ההשפעה של תהליכים אלו.

להידרדרות תפקוד חדר שמאל יש מספר גורמים, בהם מוות תאי מתוכנן (אפופטוזיס) של קרדיומיוציטים, תאים עם התחדשות מוגבלת, וחריגות במבנה ותפקוד המיטוכונדריה. אפופטוזיס קשור לרמות גבוהות של ציטוקינים מעודדי דלקת ורדיקלים חופשיים והוא עשוי להיות תוצאה של עלייה בלחץ קיר הלב. הפרעות מיטוכונדריאליות פוגעות ביכולת התכווצות שריר הלב עקב מחסור באנרגיה תאית ומביאות לפגיעה בשרשרת הולכת האלקטרונים, דבר אשר מביא ליצירת רדיקלים חופשיים אשר פוגעים במרכיבים תאיים וחוץ-תאיים. עם הידרדרות מצב הקרדיומיוציטים מתפתחת הפרעה תוך-תאית במאזן הסידן, אשר פוגעת בתהליך התכווצות השריר, בקצב ההתכווצות ולבסוף מביאה למות תא השריר.

ב- HF עם מקטע פליטה ירוד (HFrEF) מתרחש שינוי במבנה החדר השמאלי, אשר גדל והופך ממבנה אליפטי לעגול. שינויים אלו מביאים לעלייה בלחץ קיר הלב, אשר בתורה מגבירה את צריכת החמצן של הקרדיומיוציטים, דרישה שהלב אינו יכול לספק במצב זה. שינויים מבניים אלו מביאים להצטברות משנית של קולגן בחלל הבין-תאי, המביאה ל- reactive interstitial fibrosis, ירידה בצפיפות נימי הדם ועלייה במרחק הדיפוזיה של חמצן – הפרעות חמורות שמביאות לקשיון קיר הלב ומחסור בחמצן. גורם נוסף המוסיף להתפתחות לייפת (פיברוזיס) הינו עלייה בהישרדות של פיברובלסטים כתוצאה מאיתות המגיב ללחץ תאי. בשלב מוקדם לאחר נזק לשריר הלב מתרחשת, כתגובה לעלייה בעומס העבודה, גדילת-יתר (היפרטרופיה) של הקרדיומיוציטים ששרדו.

יש לצפות כי טיפולים המונעים היווצרות לייפת והיפרטרופיה יביאו לשיפור חמצון הרקמות, הגברת צפיפות הנימים וירידה בקשיון קיר הלב, ובכך ישפרו את התפקוד הסיסטולי והדיאסטולי ואת יכולת מילוי חדר שמאל.

ירידה בתפוקת הלב (cardiac output) פוגעת באספקת הדם לאיברים החיוניים ובתגובה לכך משתחררים הורמונים המיועדים להגברת התכווצות וקצב הלב (נוראפינפרין ואפינפרין מהמערכת הסימפתטית) ואת התנגדות כלי הדם הרחוקים (מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון – RAAS), ועם התקדמות באי הספיקה הלבבית, התרחבות כלי דם על ידי ויסות הפרשת נתרן ומים בכליות (פפטידים נתריורטים). עלייה בפעילות המערכת הסימפתטית ו- RAAS מביאה לנזק ואובדן קרדיומיוציטים, התפתחות היפרטרופיה תאית ו- reactive interstitial fibrosis, צבירת נוזלים, ספיגת נתרן מוגברת ועלייה בתנגודת כדלי הדם. פעילות הורמונלית ממושכת מביאה להאצת הדופק, עלייה בלחץ חדר שמאל בעת מילוי והתכווצות שריר חזקה יותר – שינויים הדורשים צריכת חמצן מוגברת שהלב אינו מסוגל לספק - יחד עם שינויים מבניים בחדר שמאל, הכוללים התרחבות והתעגלות החדר, עם עלייה בלחץ וקשיון קיר החדר.

התרופות הזמינות כיום לטיפול ב- HF פועלות נגד ההשפעות השליליות של פעילות היתר ההורמונלית: דיגוקסין (Digoxin, Lanoxin) מדכא את הפעילות הסימפתטית ואת RAAS; משתנים מטפלים בצבירת נוזלים; חוסמי ACE וחוסמי קולטן אנגיוטנסין IIי(Angiotenson II receptor blockers - ARBs) מדכאים את פעילות RAAS; חוסמי בטא מגנים על הלב וכלי הדם מפני פעילות יתר של המערכת הסימפתטית, ועוד.

מבין אסטרטגיות הטיפול החדשות עבור HF יש לציין את הפפטידים הנתריורטים נסיריטייד (Nesiritide - Noratac), שמחקרים מצאו תוצאות סותרות לגבי היעילות והבטיחות שלו בטיפול ב- HF, ואורודילתין (urodilatin) וקרפריטייד (Carperitide), שני פפטידים דמוי ANPי(atrial natriuretic peptide), שהפגינו השפעות פיזיולוגיות חיוביות אך תוצאות סותרות מבחינת השפעה על שיעורי התמותה. לפפטידים אלו זמינות ביולוגית קצרה והם מגבירים את הסיכון לתת-לחץ דם. שיטה אחרת להגברת הפעילות של הפפטידים הנתריורטים ומרחיבי כלי דם אחרים הינה חסימת נפריליסין (Sacubitril - neprilysin inhibitor), אנזים המפרק מולקולות רבות בגוף, ביניהן ANP,יBNP ו- CNP. מונותרפיה עם חוסם נפריליסין הביאה לפעילות קלינית חלקית ושילוב עם חוסם ACE הביא לאנגיואדמה, אך שילוב של חוסם נפריליסין עם ARB – המוכר כאנטרסטו (Entresto - Sacubitril/Valsartan) – מעצים את הפעילות של הפפטידים הנתריורטים (התרחבות כלי דם, הפרשת נתרן ומים בשתן ומניעת לייפת והיפרטרופיה של קרדיומיוציטים) תוך חסימת ההשפעות של פעילות היתר של RAAS (התכווצות כלי דם וצבירת נוזלים ונתרן) והגנה מפני נזק כלייתי.

מחקרים טרום-קליניים הראו כי אנטרסטו מפחית היפרטרופיה ואפופטוזיס של קרדיומיוציטים, משפר את תפקוד האנדותל, מונע שינויים מבניים בלב ומעכב את הידרדרות התפקוד הלבבי. מחקרים קליניים מצאו כי אנטרסטו מפחית אשפוזים ואת שיעורי התמותה עקב HF, ובנוסף מביא לירידה ברמות טרופונין t.

תרופות נוספות שנמצאות כעת בפיתוח מתמקדות בשיפור תפקוד הקרדיומיוציטים (חוסמי פוספודיאסטראז כגון סלדנפיל [ויאגרה], אגוניסטים לקולטן בטא 3 ועוד), מניעת מות קרדיומיוציטים (ציקלוספורין A, ניורוגולין 1 ועוד), מניעת שגשוג פיברובלסטים ושינויים ברקמה הבין-תאית, שימור תפקוד ומבנה הלב על ידי יצירת כלי דם חדשים (כגון VEGF-A, VEGF-B ו- relaxin-2) או שיפור כושר התכווצות הלב על ידי הפיכת הפגיעה התפקודית ברשת הסרקופלזמית (טיפול גנטי ב- SERCA2a). תרופות נוספות פועלות במישור חמצון שריר הלב ומתמקדות בקיצור מרחק הדיפוזיה והגברת צפיפות הנימים, כגון סרלקסין (Serelaxin – relaxin-2) אשר מביא להקלה נשימתית אך לא משפר את שיעורי האשפוזים והתמותה, או הגנה מפני שינויים המודינמיים בעזרת גואנילט ציקלאז מסיס (Vericiguat - soluble guanylate cyclase). במחקרים בשלב II המתנהלים כעת נבדקים טיפולים חדשים עבור HF, כגון אגוניסט חלקי לקולטן אדנוזין A1, אשר מונע פגיעה ומוות תאיים ונמצא במחקר עם מודל בעלי חיים כמשפר תפקוד חדר שמאל ומונע היפרטרופיה; פפטידים הפועלים על המיטוכונדריה, כגון אלמיפרטייד
(Elamipretide), שהופכים את הפגיעה בתפקוד המיטוכונדריה, מגבירים ייצור ATP ומונעים ייצור רדיקלים חופשיים; ושתלי הידרוג'ל בקרדיומיוציטים (intramyocardial alginate hydrogel implants - AHIs), שהופכים את השינויים המבניים בלב באי-ספיקה ומשפרים את התפקוד הסיסטולי והדיאסטולי של חדר שמאל.

למרות שקיים כיום טיפול אופטימלי עבור מטופלים עם אי-ספיקת לב יציבה, השינויים המבניים והתפקודיים במחלה זו מביאים להתקדמות עיקשת אשר לא תמיד מאובחנת ומטופלת. גישות טיפול חדשות, כגון אנטרסטו (נפריליסין/ולסרטן), אגוניסטים לאדנוזין ופפטידים המתמקדים במיטוכונדריה או במערך הסידן בתא, עשויים לתקן את השינויים המתרחשים ב- HF. יש צורך בטיפולים הפועלים על מספר מנגנונים מולקולריים הקשורים להתקדמות HF ולטיפולים המתמקדים בהפרעות התפקודיות והמבניות של הלב. עם זאת, אין להתעלם מההשפעות של HF על מערכות גוף אחרות, כגון שרירי השלד, המאפשרים סיבולת ופעילות וקובעים את איכות החיים, או הכליות, אשר הידרדרות תפקודן מקצרת את הישרדות המטופלים. הטיפול האידיאלי ב- HF מעכב או הופך את התקדמות השינויים המבניים והתפקודיים של הלב, משפר את תפקודי שרירי השלד ומאפשר הגנה הכרחית על הכליות.

מקור: 

Silent disease progression in clinically stable heart failure
Hani N. Sabbah*
Henry Ford Health System, Detroit, MI, USA
Received 13 May 2016; revised 21 October 2016; accepted 2 November 2016; online publish-ahead-of-print 14 December 2016

נושאים קשורים:  מחקרים,  אי ספיקת לב,  אי-ספיקת לב ומקטע פליטה ירוד,  שינוי במבנה הלב,  הידרדרות התפקוד הלבבי,  קרדיומיוציטים,  היפרטרופיה,  אפופטוזיס,  מיטוכונדריה,  תפקוד סיסטולי,  תפקוד דיאסטולי,  צריכת חמצן,  סידן תוך-תאי,  פיברובלסטים,  קשיון קיר הלב,  reactive interstitial fibrosis,  צפיפות נימים,  מרחק דיפוזיה,  הפרשת נתרן,  צבירת נוזלים,  בצקת היקפית,  המערכת הסימפתטית,  מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון,  פפטידים נתריורטים,  חוסמי ACE,  חוסמי קולטן אנגיוטנסין II,  דיגוקסין,  לנוקסין,  חוסם נפריליסין,  סקוביטריל,  ולסרטן,  אנטרסטו,  תפקוד שרירי השלד,  הגנה כלייתית,  תפקוד כלייתי