סרטן ערמונית הוא המחלה הממאירה הנפוצה ביותר בקרב גברים בעולם המערבי. כיום חיים בישראל 27,573 גברים שאובחנו עם סרטן של הערמונית מאז 1990, מהם 11,899 גברים שאובחנו בחמש השנים האחרונות (2014-2010). בשנת 2014 חלו במחלה 2,237 גברים. עיקר התחלואה היא בבני 65 ומעלה. למרות שמרבית המקרים מאופיינים במחלה ממוקמת בעלת מהלך איטי יחסית וכזו המאפשרת טיפול לצורך ריפוי, יש מקרים רבים שבהם המחלה מתפתחת או מתגלה כבר בשלב גרורתי שאינו מאפשר ריפוי.

למחלה הגרורתית מוצעים מספר קווי טיפול מוכחים המאריכים את חיי החולה ומשפרים את הסימפטומים מהם הוא סובל. קו הטיפול הראשון הוא טיפול הורמונלי מסרס שברוב המקרים מעכב באופן משמעותי את המחלה ותסמיניה אך לאחר שלב מסוים המחלה הופכת עמידה לסירוס castration resistant)). בשלב זה מוצעים קווי טיפול נוספים ומפותחים רבים אחרים על מנת לשפר את ההישרדות ואיכות החיים של החולה. יש לציין שעדיין אין מענה לצורך הקיים לטיפול בסרטן ערמונית גרורתי עמיד להורמונים.

הטיפול בלוטיציום 177 PSMA

הטיפול בלוטיציום 177 PSMA הוא טיפול חדשני המשתמש בתכונות של שני החומרים על מנת לפגוע באופן מדויק בתאי הסרטן הגרורתי והעמיד לסירוס. PSMA Prostate) (Specific Membrane Antigen הוא חלבון הממוקם באופן טבעי בממברנות של תאי אפיתל הערמונית ומתפקד כאנזים המעורב בקליטה התאית של חומצה פולית. בסרטן הערמונית, יש ביטוי יתר של PSMA (עד פי 1,000) על פני תאי הסרטן וגרורותיו בהשוואה לתאי ערמונית שפירים וברקמות אחרות, דוגמת מעי דק ובלוטות רוק. PSMA מתבטא במרבית תאי סרטן הערמונית ב-95%-90% מהמקרים. גם לאחר קווי טיפול מרובים, ריכוזPSMA נשאר גבוה בתאי המחלה הגרורתית.

התכונות הייחודיות של האנזים מאפשרות פיתוח כלים אבחוניים וטיפוליים כאחד. טיפול זה מהווה חלק מגישה טכנולוגית חדשה – "טרגנוסטיקה", שילוב בין תרפיה לדיאגנוסטיקה, שבאמצעותה ניתן הן לסמן את האזור הנגוע על ידי הכוונה של מולקולה ביולוגית ספציפית (במקרה הזה PSMA) עבור הדמיה וטיפול קרינתי ממוקד על ידי לוטיציום.

לוטיציום 177 הוא הרדיונוקליד הנפוץ ביותר בשימוש אונקולוגי בשל תכונותיו המאפשרות לו פליטת גלי בטא בטווח קצר ובשל כך פגיעה בגידולים קטנים תוך שמירה על הרקמה הסובבת אותם. ליגנד ל-PSMA, המחובר ללוטיציום 177, הוא טיפול חדשני ומבטיח המכוון ישירות לתאי הגידול והגרורות. הטיפול ניתן דרך הווריד כאשר יש שונות במינונים הניתנים במרכזים השונים בעולם (בין 6Gbq ל 7.4Gbq). כיום מקובל לחלק את הטיפול לשישה קורסים בהפרשים של 8-6 שבועות בין הטיפולים. עקב הפינוי הכלייתי של החומר במהלך 48 שעות הראשונות, לאחר הטיפול יש לתת הידרציה נאותה (לפני ואחרי הטיפול). בנוסף יש לבצע שינויי מינון על פי תפקודי הכליות של כל מטופל ומטופל.

יעילות ובטיחות הטיפול

לעת עתה, הספרות הקיימת מכילה בעיקר עבודות רטרוספקטיביות בקרב קבוצות קטנות. עם זאת, התוצאות הראשוניות הללו מכילות נתונים מעודדים לגבי יעילות ובטיחות הטיפול.

במספר מחקרים שבדקו את ירידת ערכי הPSA- (Prostate Specific Antigen) בכ-50% לפחות (ההגדרה המקובלת לתגובה ביוכימית לטיפול), עולה כי טווח התגובה נע בין 31% (1) ל61% (2). מספרים אלה דומים לתגובה לטיפולים הכימותרפיים המקובלים כיום לאחר שהממאירות הופכת עמידה לסירוס (דוגמת Docetaxel). עבודה נוספת שסקרה טיפול בכ-56 גברים הדגימה ירידת PSA מסוימת בקרב 80% מהמשתתפים (3). עבודה אחרת (4) בדקה תגובה לטיפול בהתבסס על תוצאות הדמיית PET-PSMA גם עבודה זו הדגימה תגובה חלקית לפחות ב-80% מהמקרים. עם זאת, כלל העבודות הדגימו גם התקדמות משמעותית של המחלה וחוסר תגובה לטיפול, אחוזי הכישלון נעו בין 11% (3) ל-32% (5).

עבודות שבחנו הפגת כאב והפחתת סימפטומים העלו כי בין 30% ל-70% מהמטופלים ייהנו מהפחתת הכאב (3) (5) (6).

קשה לחזות מי הם המטופלים שיגיבו בצורה הטובה ביותר לטיפול, אך אין ספק שדרישת סף עבור קבלת הטיפול צריכה להיות קליטה של PSMA ברקמה הגידולית על סמך הדמיה פונקציונלית שנעשית בדרך כלל בבדיקת 68Ga-PSMA PET-CT. מספר עבודות גם העלו את הסברה כי הטיפול יעיל יותר בגרורות ויסרליות לעומת גרורות גרמיות (3).

לא ניתן להתייחס להארכת הישרדות הודות לטיפול בלוטיציום 177 PSMA עקב המחסור בעבודות פרוספקטיביות רנדומליות.

מבחינת תופעות לוואי ורעילות ניתן לומר שהעבודות הרטרוספקטיביות מציגות נתונים מעודדים. התגובה המשמעותית ביותר היתה ירידת המוגלובין כלשהי בקרב עד 25% מהמטופלים שהינה הפיכה עם הפסקת הטיפול (4). נראה כי חולים עם גרורות גרמיות רבות היו עיקר הסובלים מבעיה זו ותופעה זו מוסברת, ככל הנראה, על ידי קרינה משנית למח העצם במקרים אלה. ירידה בשורות אחרות (טסיות, כדוריות דם לבנות) היתה מתונה ובאחוזים נמוכים בהרבה. תופעות לוואי נוספות שצוינו וכוללות עייפות, בחילה ופה יבש הופיעו בעיקר ב-48 השעות שלאחר ההזרקה.

לסיכום, התוצאות הראשוניות מראות סימנים חיוביים לגבי התגובה לטיפול וסבילותו. אין ספק כי דרושות עבודות פרוספקטיביות ורנדומליות על מנת לבסס נתונים אלה ולבדוק את יעילות הטיפול אל מול קווים אחרים המוצעים בשלב כה מתקדם של סרטן הערמונית. נציין כי ה-FDA אישר השנה מעבר מחקר לפאזה שנייה בתחום זה. אנו משערים כי אישור זה יניע גיוס של מטופלים רבים יותר למחקרים מתאימים.

מדינת ישראל היא בין המדינות הראשונות שאימצה את הטיפול כקו אחרון עד שיאושר בעולם באופן מלא. הטיפול ניתן בשלושה מרכזים רפואיים: איכילוב, שיבא ורמב"ם.

ספרות:

  1. Rahbar K, Schmidt M, Heinzel A, et al (2016) Response and Tolerability of a Single Dose of 177Lu-PSMA-617 in Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Multicenter Retrospective Analysis. J Nucl Med 57:1334–1338. doi: 10.2967/jnumed.116.173757
  2. Zechmann CM, Afshar-Oromieh A, Armor T, et al (2014) Radiation dosimetry and first therapy results with a (124)I/ (131)I-labeled small molecule (MIP-1095) targeting PSMA for prostate cancer therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 41:1280–92. doi: 10.1007/s00259-014-2713-y
  3. Baum RP, Kulkarni HR, Schuchardt C, et al (2016) 177Lu-Labeled Prostate-Specific Membrane Antigen Radioligand Therapy of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Safety and Efficacy. J Nucl Med 57:1006–13. doi: 10.2967/jnumed.115.168443
  4. Ahmadzadehfar H, Essler M, Schäfers M, Rahbar K (2016) Radioligand therapy with (177)Lu-PSMA-617 of metastatic prostate cancer has already been arrived in clinical use. Nucl Med Biol 43:835. doi: 10.1016/j.nucmedbio.2016.08.003
  5. Heck MM, Retz M, D’Alessandria C, et al (2016) Systemic Radioligand Therapy with 177Lu Labeled Prostate Specific Membrane Antigen Ligand for Imaging and Therapy in Patients with Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer. J Urol 196:382–391. doi: 10.1016/j.juro.2016.02.2969
  6. Yadav MP, Ballal S, Tripathi M, et al (2017) Post-therapeutic dosimetry of 177Lu-DKFZ-PSMA-617 in the treatment of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Nucl Med Commun 38:91–98. doi: 10.1097/MNM.0000000000000606
נושאים קשורים:  לוטיציום 177 PSMA,  סרטן הערמונית,  רדיונוקליד,  סרטם ערמונית גרורתי עמיד,  מחקרים