אדנוקרצינומה של הלבלב 29.10.2017

השראת מוות תאי דמוי-נקרוזיס בעזרת מעכב אורורה קינאז

CCT137690 הינו מעכב אורורה קינאז, שבניסוי במודל עכברים נמצא כמעכב צמיחת גידולים מסוג אדנוקרצינומה של צינוריות הלבלב, בתיווך של גנים מעוררי נקרוזיס – RIPK1, RIPK3 ו- MLKL, על ידי השראת מוות תאי נקרוטי ואימונוגני

סרטן הלבלב. אילוסטרציה
סרטן הלבלב. אילוסטרציה

אינדוקציה של מוות תאי, אך לא מתוכנן (לא באפופטוזיס), עשויה להיות גישה חדשה לטיפול בגידולים סרטניים העמידים לאפופטוזיס. מחקר זה בחן טיפולים על בסיס נקרופטוזיס במודלים של עכברים עם אדנוקרצינומה של צינורות הלבלב (pancreatic ductal adenocarcinoma cancer – PDAC).

החוקרים סקרו 273 מעכבי קינאז מסחריים עבור פעילות ציטוטוקסית נגד שורת תאי PDACי(PANC1). בוצעה הערכה של יכולתו של מעכב אורורה קינאז, CCT137690, לעורר נקרופטוזיס בשורות תאי PDACי(PANC1, PANC2.03, CFPAC1, MiaPaCa2, BxPc3 ו- PANC02) ובשורת התא HEK293, עם מדידה של אובדן שלמות קרום התא, עלייה בנפח התא, תפיחת אברוני התא ובועיות בציטופלזמה. החוקרים בחנו את ההשפעות של CCT137690 במערכי תצורה של המעי הגס ואת ההשפעות של חוסמי נקרופטוזיס (נקרוסטטין-1 ונקרוסולפונמיד), אפופטוזיס, אוטופגיה ופרופטוזיס.

החוקרים הוציאו תאים מגידולים סרטניים שפותחו בעכברים נשאי Pdx1-Cre;K-RasG12D/+;p53R172H/+י(KPC). גנים המקודדים לחלבונים המעורבים במסלולי מוות תאי הוצאו, הושתקו או בוטאו מטרנסגנים בשורות תאי PDAC. עכברים ללא בלוטת ההרת (תימוס), עירומים (nude) או שחורים (B6), קיבלו זריקות תת-עוריות של תאי PDAC או זריקות לווריד הזנב של תאי גידול KPC. לאחר מכן, קיבלו העכברים CCT137690 במינון 80 מ"ג/ק"ג, או נשא (vehicle), וצמיחת הגידול נוטרה. רקמות הגידול נאספו ונותחו באמצעות אימונוהיסטוכימיה. החוקרים השוו את רמות הביטוי הגנטי בין רקמות סרטן לבלב אנושי (n=130) עם זמני הישרדות המטופלים, בעזרת פלטפורמת R2 מקוונת לניתוח גנומי והחזיה.

CCT137690 השרה מוות דמוי-נקרוזיס בשורות תאי PDAC והפחית יצירת מושבות. השפעות אלו דרשו את תוצרי הגנים RIPK1, RIPK3 ו-MLKL וחסימה של קינאז אורורה Aי(AURKA).יAURKA פעל ישירות עם RIPK1 ו- RIPK3 על מנת לצמצם את שפעול הנקרוזום. זירחון בתיווך AURKA של GSK3β י(glycogen synthase kinase 3 beta) בעמדה 9 של החומצה האמינית סרין חסם את שפעול הנקרוזומים של RIPK3 ו- MLKL. מוטציות בגנים המקודדים ל- AURKAי(D274A) או GSK3βי(S9A), או תרופות החוסמות את איתות RIPK1 דרך RIPK3 ו- MLKL, הביאו לצמצום הפעילות הציטוטוקסית של CCT137690 בתאי PDAC. מתן פומי של CCT137690 השרה נקרופטוזיס ומוות תאי אימונוגני בגידולים תת-עוריים ואורתוטופיים בקרב העכברים והפחית את שיעור צמיחת הגידולים ואת זירחון AURKA ו-GSK3β בתאים הסרטניים. CCT137690 האריך את משך ההישרדות של עכברים עם PDAC ו-KPC וצמצם את צמיחת הגידול, הסטרומה והגרורות. עליות בביטוי רנ"א שליח של AURKA ו- GSK3β נקשרו להישרדות מקוצרת בקרב מטופלים עם סרטן לבלב.

מחקר זה חשף כי CCT137690, מעכב אורורה קינאז, יכול להשרות מוות תאי דמוי-נקרוזיס בתאים סרטניים שמקורם באדנוקרצינומה של צינוריות הלבלב, בתיווך של RIPK1,יRIPK3 ו- MKLK.יCCT137690 הביא להאטה בצמיחה של גידולים אורתוטופיים מתאי PDAC בעכברים. ביטוי תוצרי הגנים AURKA ו- GSK3β נקשר לסיכויי ההישרדות. AURKA עשוי להיות גן מטרה בטיפול בסרטן הלבלב.

מקור: 

Yangchun Xie, Shan Zhu, Meizuo Zhong, Minghua Yang, Xiaofan Sun, Jinbao Liu, Guido Kroemer, Michael Lotze, Herbert J. Zeh III, Rui Kang, Daolin Tang
Inhibition of Aurora Kinase A Induces Necroptosis in Pancreatic Carcinoma
Gastroenterology DOI: http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2017.07.036 Publication stage: In Press Accepted Manuscript Published online: July 29, 2017

נושאים קשורים:  אדנוקרצינומה של הלבלב,  מודל עכברים,  מוות תאי,  אפופטוזיס,  נקרופטוזיס,  מעכב אורורה קינאז,  CCT137690,  RIPK1,  RIPK3,  AURKA,  MLKL,  GSK3β,  נקרוזום,  מוות תאי אימונוגני,  מחקרים,  סרטן הלבלב
מאמרים נוספים שיעניינו אותך
תגובות