תרומבוציטופניה על רקע חיסוני (Immune thrombocytopenic purpura - ITP) היא מחלה שבה קיימת ירידה במספר הטסיות עקב נוגדנים אוטואימוניים, הנוצרים בין השאר כתוצאה מזיהום נגיפי. הנוגדנים נקשרים לטסיות ויוצרים קומפלקס אשר נקשר למקרופאגים, אשר בעזרתם הטסיות המותקפות מסולקות ממחזור הדם, בעיקר דרך הטחול, דבר אשר מביא לירידה בספירת הטסיות.

התקדמות בהבנת מנגנוני ITP

בשנים האחרונות נחשפו מנגנונים נוספים להרס וסילוק הטסיות. מחקרים הוכיחו כי בחלק מהמקרים, הטסיות מסולקות דרך הכבד, ככל הנראה באמצעות נוגדנים שונים מאלה המביאים לסילוק על ידי הטחול. עוד התגלה כי לציפוי סוכרים על פני ממברנת הטסיות תפקיד בסילוק הטסיות, כאשר טסיות "זקנות" ללא ציפוי סוכרים מסולקות דרך הכבד, בעוד שבמקצת מחולי ITP פועל מנגנון דומה הכולל את השלת ציפוי הסוכרים בעקבות מפגש הסטיות עם הנוגדנים (1).

בעבר, התפישה המקובלת היתה כי הירידה במספר הטסיות נובעת מהרס מוגבר בטחול. כיום ידוע כי הנוגדנים מגיעים למח העצם ומשפיעים גם על מגקריוציטים ולכן קיימת הפרעה בייצור הטסיות בנוסף להרס המוגבר של הטסיות (2).

לחיות עם ITP

בעת מחסור בטסיות, המטופלים מתלוננים לרוב על חולשה שמקורה אינו ברור וייתכן שהיא נובעת מזיהום נגיפי. תסמין אחר של ספירת טסיות נמוכה הוא דימום בעור ובריריות, המופיע ככתמים על העור, דימום בריריות הפה, האף ודרכי השתן ולפעמים גם במערכת העיכול. כאשר ספירת הטסיות נעה בין 20,000 ל-30,000 טסיות לממ"ק דם, אין צורך בהתערבות, אלא במקרים של לידה, ניתוח או טראומה. כאשר ספירת הטסיות צונחת מתחת ל-20,000, יש צורך בהתערבות טיפולית. בזכות הטיפול, ITP אינה נראית חיצונית בעור ובמרבית המקרים אין פגיעה בתפקוד היומיומי. במקרים נדירים, הנוגדנים שפועלים נגד הטסיות נקשרים גם לכדוריות דם אדומות. ההתמודדות עם ITP כוללת גם מרכיב נפשי עקב חרדה מפני אירוע לא ידוע שעלול להתרחש עם צניחת ספירת הטסיות.

אפשרויות הטיפול בילדים ומבוגרים

קו הטיפול הראשון עבור ITP הוא סטרואידים (פרדניזון או הידרוקורטיזון). מרבית המטופלים מגיבים לטיפול ומשיגים עלייה מהירה, תוך ימים ספורים עד שבועיים, בספירת הטסיות. עם זאת, סטרואידים אינם מביאים להפוגה ועם הורדת המינון, יורדת גם ספירת הטסיות. לרוב, לא ניתן לטפל בסטרואידים לאורך זמן עקב פרופיל הבטיחות הבעייתי, כיוון שלטיפול זה תופעות לוואי רבות וקשות אשר מביאות במקרים רבים לסבל רב, אך אם המטופל מפגין סבילות לטיפול, ניתן להשתמש בסטרואידים במינון נמוך לאורך זמן רב (3).

טיפול קו ראשון נוסף הוא אימונוגלובולינים בעירוי ורידי (IGIV). בעוד שסטרואידים מדכאים את ייצור הנוגדנים, האימונוגלובולינים פועלים בעיקר במניעת סילוק הטסיות בטחול. טיפול זה יעיל מאוד, אך גם במקרה זה ההשפעה נמשכת זמן קצר בלבד, עד מספר שבועות (4, 5).

במבוגרים בדרך כלל לא מושגת הפוגה בתגובה לקווי טיפול אלה ו-70% מהם נכנסים למחלה כרונית. מנגד, בקרב ילדים שיעור ההחלמה עומד על 70% ורק 30% מגיעים למצב כרוני (6, 7, 8).

קו הטיפול השני הוא מבטרה (Rituximab - Mabthera), נוגדן חד-שבטי שמסלק את התאים יוצרי הנוגדנים מהדם. תרופה זו ניתנת בעירוי ורידי על פני ארבעה שבועות ומביאה לתגובה בקרב כ-50% מהמטופלים. התגובה למבטרה נמשכת בממוצע שנה ויש מטופלים שנכנסים להפוגה ממושכת יותר בעקבות טיפול זה. עם זאת, השימוש במבטרה מביא לתופעות לוואי ומשך התגובה אינו ניתן לחיזוי (9, 10).

קו הטיפול השלישי, אשר מיועד למטופלים שלא הגיבו לקווי הטיפול הראשונים שהוזכרו, הינו כריתת טחול. בכ- 60% ממקרי ה- ITP, הטסיות מסולקות על ידי הטחול, ולכן כריתת הטחול תביא במקרים אלו להפוגה ממושכת.

טיפולים חדשים בעקבות תגליות מחקריות

המהפכה העיקרית בשנים האחרונות בטיפול ב-ITP נבעה מחשיפת פעילות הנוגדנים, לא רק בהרס הטסיות, אלא גם בייצור הטסיות במח העצם, על-ידי תקיפת תאי האב המגקריוציטים. התגלית הינה התרופות התרומבומימטיות, המעודדות ייצור טסיות במח העצם. תרופות אלו, כגון רבולייד (Eltrombopag - Revolade) ואנפלייט (Nplate), מעודדות ייצור טסיות באופן בטוח, ללא סכנת דימום, לאורך זמן. 30% מהמטופלים המקבלים טיפול זה צפויים להיכנס להפוגה (11, 12). אפשרות טיפול נוספת, בעיקר לילדים, היא גלובולין אנטי-D, אשר יועד במקור לנשים הרות עם סוג דם Rh- שבן זוגם עם סוג דם Rh+ (4, 13).

כריתת טחול לחולי ITP

כריתת טחול מונעת את סילוק הטסיות המצומדות לנוגדנים ספציפיים ומיועדת בעיקר למטופלים מבוגרים. לפי ההנחיות העדכניות,

ITP מוגדרת כמחלה המשכית ולא כרונית במהלך שנת הטיפול הראשונה. ההימנעות מהגדרת המחלה ככרונית בשנה הראשונה לטיפול התרופתי מאפשרת השגת הפוגה, טרם החלטה על כריתת טחול. מתחת לגיל ארבע לא מבצעים כריתת טחול אלא במקרים נדירים (14, 15).

כריתת טחול נעשית בגישה לפרוסקופית. זהו הליך בטוח ופשוט לביצוע ולרוב המטופלים משתחררים לביתם יום או יומיים לאחר הניתוח. בתקופה שלאחר ההליך, על המטופלים ליטול תרופות אנטיביוטיות למניעת זיהומים. מבוגרים שעוברים ניתוח זה צריכים לקבל שלושה חיסונים למניעת מחלות זיהומיות המועברות על ידי מזיקים המחוסלים במצב תקין על ידי הטחול. כריתת טחול אינה משפיעה על איכות או על תוחלת החיים. יש מקרים רבים אחרים, כגון טראומה או ניתוחים אחרים בהם מוסר הטחול, ועם זאת, זהו הליך שעדיף להימנע ממנו מאחר שהוא טומן בחובו סיבוכים, בעיקר כאלה הקשורים לניתוח עצמו, פקקת בוורידי הכבד ועוד.

70% מהמטופלים משיגים ספירת טסיות תקינה בעקבות כריתת הטחול, אך לאחר שנים ספורות, 20%-10% ממטופלים אלה חווים נסיגה. שיעורי ההצלחה של כריתת טחול בפתרון ITP לאורך זמן עומדים על 60%-50%. ייתכן שבעתיד ניתן יהיה לשפר את שיעורי ההצלחה על ידי בחירת מטופלים עם מחלה שבה הטסיות מושמדות בטחול בלבד.

תרופות תרומבומימטיות

כ-90%-80% מהמטופלים מגיבים לתרופות תרומבומימטיות. טיפול זה נמצא כיעיל ביותר עבור ITP והוא מביא לשיעור הנמוך ביותר של תופעות לוואי בהשוואה לקווי הטיפול האחרים. תרופות אלו הביאו למהפכה באיכות החיים וביכולת התחזוקה של ITP. אופן הטיפול פשוט יותר ומקל הן על המטופל והן על המטפל.

לרוב, ב-ITP יש חששות ומתח, אך התרופות החדשות מביאות לשקט נפשי. הניסויים הקליניים בתרופות אלו החלו לפני כעשור והן רשומות במדינות מפותחות זה שמונה שנים. בישראל, סל התרופות הנוכחי מכיר בהן כקו טיפול רביעי בלבד, עבור מטופלים שעברו כריתת טחול. כיום מוגשות בקשות לקופות החולים ולסל הבריאות על מנת לאפשר מתן תרופות תרומבומימטיות, בעיקר במקרים שבהם לא ניתן לתת תרופות אחרות מסיבה רפואית. הדרך לשינוי פרוטוקול הטיפול בישראל עוד ארוכה.

לאחרונה הוקמה בישראל עמותת חולי ITP המנוהלת על ידי מטופלים (בפייסבוק: "ITP Israel"). כנס היסוד של העמותה יתקיים בנובמבר 2017. העמותה מסייעת לכלל המטופלים בארץ לקבל עזרה, להכיר את המחלה ואת זכויות המטופלים.

 

ספרות:

1. YanChenMaZhaoCaoZhang, et al. 2015. Glycoprotein Ibα clustering induces macrophage-mediated platelet clearance in the liver. Thromb Haemost.113(1):107-17

2.   Peerschke, Andemariam, Yin, Bussel. 2010. Complement Activation on Platelets Correlates with a Decrease in Circulating Immature Platelets in Patients with Immune Thrombocytopenic Purpura. Br J Haematol. 148(4): 638–645.

3.   Bhoria, Sharma, Varma, Malhotra, Varma, Luthra-Guptasarma. 2015. Effect of steroids on the activation status of platelets in patients with Immune thrombocytopenia (ITP). Platelets. 26(2):119-26.

4.   Celik, Bulbul, Aydogan, Tugcu, Can, Uslu, at el. 2013. Comparison of anti-D immunoglobulin, methylprednisolone, or intravenous immunoglobulin therapy in newly diagnosed pediatric immune thrombocytopenic purpura. J Thromb Thrombolysis.35(2):228-33.

5.   Parodi, Giordano, Rivetti, Giraudo, Ansaldi, Davitto, et al. 2014. Efficacy of combined intravenous immunoglobulins and steroids in children with primary immune thrombocytopenia and persistent bleeding symptoms. Blood Transfus. 12(3):340-5.

  1. Del Vecchio, Giordano, Tesse, Piacente, Altomare, De Mattia. 2012. Clinical significance of serum cytokine levels and thrombopoietic markers in childhood idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood Transfus. 10(2):194-9.

7.   Kim, Lee, Yoon. 2016. High Remission Rate of Chronic Immune Thrombocytopenia in Children: Result of 20-Year Follow-Up. Yonsei Med J. 57(1):127-31.

8.   Neunert, Buchanan, Imbach, Bolton-Maggs, Bennett, Neufeld, et al. 2013. Bleeding manifestations and management of children with persistent and chronic immune thrombocytopenia: data from the Intercontinental Cooperative ITP Study Group (ICIS). Blood. 30;121(22):4457-62.

9.   Reboursiere, Fouques, Maigne, Johnson, Chantepie, Gac, et al. 2016. Rituximab salvage therapy in adults with immune thrombocytopenia: retrospective study on efficacy and safety profiles. Int J Hematol. 104(1):85-91.

10.              Zhang, Liu, Chen, Gao, Gao, Liu, et al. 2014. Is splenectomy necessary for immune thrombocytopenic purpura? The role of rituximab in patients with corticosteroid resistance in a single-center experience. Clin Ther. 1;36(3):385-8.

11.              Ramaswamy, Hsieh, Leven, Thompson, Nugent, Bussel. 2014. Thrombopoietic agents for the treatment of persistent and chronic immune thrombocytopenia in children. J Pediatr. 165(3):600-5.e4.

12.              Khellaf, Viallard, Hamidou, Cheze, Roudot-Thoraval, Lefrere, et al. 2013. A retrospective pilot evaluation of switching thrombopoietic receptor-agonists in immune thrombocytopenia. Haematologica. 98(6):881-7.

13.              Swain, Jena, Swain. 2016. High dose Intravenous Anti-D Immune Globulin is More Effective and Safe in Indian Paediatric Patients of Immune Thrombocytopenic Purpura. J Clin Diagn Res. 10(12):FC12-FC15.

14.              Ahmed, Devasia, Viswabandya, Lakshmi, Abraham, Karl, et al. 2016. Long-term outcome following splenectomy for chronic and persistent immune thrombocytopenia (ITP) in adults and children : Splenectomy in ITP. Ann Hematol. 95(9):1429-34.

15.              Aslam, Kapur, Segel, Guo, Zufferey, Ni, Semple. 2016.The spleen dictates platelet destruction, anti-platelet antibody production, and lymphocyte distribution patterns in a murine model of immune thrombocytopenia. Exp Hematol. 44(10):924-930.e1.

 

 

 

 

נושאים קשורים:  תרומבוציטופניה על רקע חיסוני,  ITP,  תרופות תרומבומימטיות,  כריתת טחול,  מחקרים