מאת ד"ר אוהד בנימיני, רופא בכיר, מכון המטואונקולוגי, המרכז הרפואי שיבא

לוקמיה לימפטית כרונית (CLL) מאופיינת בהצטברות לימפוציטים חד שבטיים בעלי מראה בשל במח העצם וברקמת הלימפה. המחלה היא השכיחה ביותר מבין הלוקמיות בעולם המערבי. לרוב, מהלך המחלה ממושך והיא מאובחנת בעקבות עלייה בספירת הלימפוציטים בבדיקת דם אקראית עוד בטרם הופעת הסימפטומים. בשלבים מתקדמים מתפתחת הגדלה ניכרת של בלוטות, טחול או הכבד וכשלון מח עצם שמתבטא באנמיה, טרומבוציטופניה, זיהומים חוזרים והישרדות קצרה.

התפתחות הטיפול הסטנדרטי ל-CLL בעשור האחרון

הטיפול בלוקמיה לימפטית כרונית בעבר התבסס על כימותרפיה. תחילה במונותרפיה (alkylating agents) עם תגובה מוגבלת ובהמשך עם תרופות פוטנטיות יותר (purine analogues) ומשלבים עם תגובות במרבית החולים במחיר רעילות ותופעות לוואי.

בעשור האחרון חלה התקדמות ממשית בטיפול בלוקמיה לימפטית כרונית בעקבות פיתוח נוגדנים מונוקלונלים ל-CD20. על אף היותם ממוקדי מטרה, לנוגדנים אלה יעילות מוגבלת כטיפול יחיד. שילובם של נוגדנים עם כימותרפיה, כימואימונותרפיה - הביא לתגובות מצוינות ולהפוגות ממושכות.

תרופות חדשות ללא כימותרפיה יעילות יותר כנגד מחלה בסיכון גבוה

הבנה טובה יותר של תהליכים בביולוגיה של המחלה בשנים האחרונות הביאה לגילויים חדשים ולפיתוח מולקולות חדשות ממוקדות מטרה ולעיכוב תהליכים ספציפיים המעורבים בפתוגנזה של המחלה.

המולקולות החדשות פועלות בשני מנגנונים עיקריים. האחד, על ידי עיכוב אנזימים המעבירים אותות מקולטן תאי Bי(B cell receptor או BCR) אל גרעין התא. לקבוצה זאת שייכות התרופות כדוגמת איברוטיניב (Ibrutinib) דרך עיכוב האנזים Bruton thyrosin kinaseי(BTK) ואידלליסיב (Idelalisib) הפועלת על phosphatidylinositol-3-kinaseδי(PI3Kδ). מנגנון נוסף הוא השראת אפופטוזיס על ידי עיכוב החלבון Bcl-2 עם מולקולה קטנה וסלקטיבית, ונטוקלקס (Venetoclax). היעילות המרשימה של התרופות הללו הביאה לאישורן המהיר ולשימוש בקליניקה, תחילה בקבוצות חולים עם מחלה עמידה, במחלה חוזרת, והתרחבות האינדיקציה לחולים נוספים עם הצטברות תוצאות המחקרים הקליניים.

סקירה זאת מתמקדת באיברוטיניב (Ibrutinib, Imbruvica), מולקולה קטנה הנקשרת בקשר קובלנטי בלתי הפיך לאתר הפעיל של האנזים BTK ובתוך שעות גורמת לעיכוב מוחלט של פעילותו. האנזים הציטופלסמטי BTK הוא thyrosin kinase לוקח חלק חשוב במעבר אותות דרך קולטן תאי B וגורם להפעלה של מסלול NFkB,יMAP kinase ומסלולים נוספים המשפיעים על שגשוג הישרדות ואינטראקציה של תאי הלוקמיה. עם מתן איברוטיניב
(וב-BCRi אחרים) חל שיפור בסימפטומי המחלה והצטמקות מהירה של בלוטות הלימפה והטחול בד בבד עם עלייה בספירת הלימפוציטים בדם פריפרי. העלייה בספירת הלימפוציטים בדם היא זמנית ומתרחשת תוך כדי שיפור במדדים הקלינים של המחלה. לאחר שיא בספירת הלימפוציטים, שמופיע בתוך מספר שבועות מתחילת הטיפול, חלה ירידה הדרגתית שמתחילה לאחר כחודשיים. אף שהעלייה בספירת הלימפוציטים משתנה בין החולים ויכולה להימשך חודשים רבים, היא אינה מבשרת על כשלון טיפולי. הלימפוציטוזיס נובע מיציאה של לימפוציטים ממדורי מח העצם ובלוטות הלימפה לדם כתוצאה מהשפעה של מעכבי הקינזות על נדידה ואינטרקציה של תאי ה-CLL וללא גדילה בכמות הלימפוציטים. נמצא דווקא שבשלב זה מתרחשת ירידה בפרוליפרציה של הלימפוציטים.

איברוטיניב ניתנת כטיפול פומי. יתרון משמעותי של התרופה הוא הפרופיל הבטיחותי. התרופה אינה גורמת לדיכוי מח העצם כמו כימותרפיה ואינה מדכאת ייצור אימונוגלובולינים. ציטופניות מדרגה 5-3 קיימות בכ-30% מהחולים לעומת כ-85% בטיפול כימואימונותרפי סטנדרטי. מרבית תופעות הלוואי שאינן המטולוגיות הן מדרגת חומרה קלה וכוללות שלשולים, זיהומים בדרכי אוויר עליונות, עייפות ואירועי דמם המתבטאים בהמטומות או באכימוזות בעור בעקבות פגיעה במנגנון צימוד הטסיות. דימומים מסכני חיים אירעו במספר חולים שטופלו במדללי דם ובעיקר בקומדין. שכיחות מוגברת ליתר לחץ דם ב-17%-6% מהחולים ולפרפור פרוזדורים נמצאה ב-9%-5% מהמטופלים. ככלל, שכיחות תופעות הלואי של איברוטיניב גבוהה יותר בחודשים הראשונים לטיפול ושכיחותן יורדת עם הזמן. מטבוליזם של איברוטיניב מתרחש בעיקר על ידי האנזים CYP3A4 ומצריך זהירות ולעתים שינויי מינון או הפסקה זמנית בשל אינטרקציה בין תרופתית.

מאז הוגדרה איברוטיניב כתרופה פורצת דרך ועברה אישור מהיר על ידי
ה-FDA בתחילת 2014, הורחבה האינדיקציה לטיפול בלוקמיה לימפטית כרונית עמידה או במחלה חוזרת ומשנת 2016 גם לטיפול בקו הראשון.

איברוטיניב בקו ראשון בחולים עם TP53mut - קבוצת חולי CLL עם אברציות בגן ל-TP53 מהוות אתגר טיפולי עקב סיכון מוגבר להתקדמות המחלה וכשלון כימותרפיה וטיפול אפקטיבי לחולים אלה נחשב unmet need. השתלת מח עצם אלוגנאית נותנת מענה חלקי רק למיעוט החולים מאחר שאינה מתאימה למרבית חולי CLL מפאת גילם המתקדם ועקב תמותה גבוה מסיבוכי ההשתלה. תהליכים התלויים ב-TP53, המופעלים בעקבות פגיעה ב-DNA על ידי כימותרפיה, גורמים למוות תאי מתוכנן. אינאקטיבציה של TP53 יוצרת עמידות לכימותרפיה. כבר במחקרים הראשונים ניתן היה לראות שהתגובה לטיפול באיברוטיניב לא תלויה בגורמים פרוגנוסטים קליניים או ביולוגיים כמו שלב מחלה מתקדם, מספר קווי טיפול קודמים ונוכחות delי(17p) וגם בחולים אלה שיעור התגובה הכוללת משתפר לאורך הזמן עם הקטנת הטחול ובלוטות לימפה ושיפור בציטופניות.

יעילות איברוטיניב בחולים עם delי(17p) נבדקה במחקר פאזה 2 על 51 חולים עם delי(17p) בקו ראשון או בחזרת מחלה. אחרי שנתיים מעקב נצפתה תגובה ב-97% מהחולים בקו ראשון וב-87% מהחולים במחלה עמידה או חוזרת. לאור התוצאות המרשימות כבר במחקרים המוקדמים של איברוטיניב ותגובות ממושכות יותר מכל טיפול אחר בחולים עם delי(17p) או מוטציה ב-TP53 וכן מיעוט תופעות הלוואי, התרופה נחשבת לפורצת דרך באינדיקציה זאת.

לסיכום, מגוון הטיפולים החדשים ב-CLL נמצא בדרך לטיפול אינדיבידואלי ומותאם לפי רמת סיכון התלויה בגורמים פרוגנוסטים, גיל ותחלואה נלווית. איברוטיניב, הראשונה מבין התרופות החדשות להיכנס לארסנל הטיפול בלוקמיה לימפטית כרונית, תפסה מקום מרכזי בטיפול בחולים בסיכון גבוה ולחולים עם מחלה חוזרת או עמידה. לעומת כימואימונותרפיה שניתנת לפרק זמן מוגבל, הטיפול באיברוטיניב ניתן באופן קבוע עד להתקדמות המחלה עם משמעויות לגבי העלות וההיענות לטיפול. אף על פי כן, אפקטיביות הטיפול והפרופיל הבטיחותי של התרופה שנבדקו בחולים מבוגרים הביאו לאישורה בעולם גם בקו טיפול ראשון.

תוצאות הטיפולים החדשים מבשרות כי בשנים הקרובות המחקר הקליני
ב-CLL יתמקד בטיפולים ללא כימותרפיה ושילוב תרופות עם מנגנונים סינרגיסטים ומיעוט תופעות לוואי במטרה לאפשר הפסקת טיפול ולשפר הישרדות ואיכות חיים בדרך לריפוי המחלה.

 

נושאים קשורים:  מחקרים,  לוקמיה,  CLL