סרטן ריאות 20.06.2018

סרטן ריאות: חדשנות באבחון ופריצת דרך בטיפול

מתן טיפול המותאם למאפייני הגידול, באוכלוסיית מטופלים נבחרת, מביא לתוצאות טובות יותר מבחינת שיעור התגובה, משך הזמן בו המחלה נשלטת והארכת תוחלת החיים, במחיר של פגיעה קטנה ככל האפשר באיכות החיים של המטופל

סרטן ריאה (אילוסטרציה)
סרטן ריאה (אילוסטרציה)

מאת פרופ' עפר מרימסקי, מנהל היחידה לאונקולוגיה של שלד ורקמה רכה, מרכז תחום סרטן הריאה, המערך האונקולוגי, המרכז הרפואי תל-אביב
oferm@tlvmc.gov.il

סרטן ריאות הוא השלישי בשכיחותו בגברים, והגורם המוביל לתמותה מסרטן בישראל ובעולם. לפי פרסומי משרד הבריאות, בשנת 2014 אובחנו בישראל למעלה מ-1,700 חולים בסרטן ריאות, וכ-1,300 חולים נפטרו ממחלה זו. התמותה הגבוהה מיוחסת בחלקה לכך שהמחלה מתגלה לרוב בשלב מתקדם. במחקר רב היקף שנערך בארה"ב, NLST‏ (National Lung Screening Trial), נמצא כי בדיקות לגילוי מוקדם לסרטן הריאה ע"י CT במינון קרינה נמוך בנבדקים בסיכון גבוה, הפחיתו בכ-20% את התמותה מסרטן הריאה, ובכ-7% את התמותה הכוללת, בהשוואה לצילומי חזה.

באופן היסטורי טופלו החולים בסרטן ריאה מתקדם על ידי מישלבים כימותרפיים המבוססים על ציספלטין (cisplatin) או קרבופלטין (carboplatin), בתוספת אחת התרופות הכימיות המודרניות דאז: גמציטאבין (gemcitabine), וינורלבין (vinorelbine), פקליטקסל (paclitaxel) או דוסטקסל (docetaxel). שעור התגובה נע בסביבות 30%, ההישרדות לשנה היתה כ-20%, ולחמש שנים כ-1%. מטופלים רבים קבלו טיפול רעיל עם תועלת קטנה (אבל משמעותית).

השלב הבא בהתפתחות הטיפולים הכימותרפיים בסרטן של הריאה היתה ההבחנה בין הסוגים השוניםnon-small cell lung cancer : adenocarcinoma versus squamous cell carcinoma. מתן פלטינום (platinum) + פמטרקסד (pemetrexed) לאדנוקרצינומה מטסטטית הראה יתרון על פני מישלבים אחרים. שיפור נוסף ביעילות הטיפול הושג באמצעות מתן בווציזומאב (bevacizumab) יחד עם פלטינום  ופמטרקסד. התמונה הבאה מתארת את האבולוציה בטיפול הסיסטמי נגד סרטן הריאות, ואת השיפור המשמעותי בתוחלת החיים של המטופלים. חשוב לציין כי המישלב של כימותרפיה עם בווציזומאב באדנוקרצינומה של הריאה הוא המישלב הראשון שהוכיח יתרון אמיתי של שילוב תרופה ביולוגית (נוגדן) יחד עם כימותרפיה לעומת כימותרפיה לבד.

המהפכה הגדולה ביותר באונקולוגיה מתרחשת בימים אלה ממש עם חדירתן של התרופות מוכוונות-המטרה ושל האימונותרפיה לכל תחומי הטיפול בסרטן. הדבר בולט במיוחד בתחום סרטן הריאות, בו הושגו הישגים משמעותיים ביותר בשיעור התגובה של הטיפול, בזמן עד קבלת התגובה, במשך התגובה והשליטה על המחלה ובשיפור תוחלת חייו של המטופל - הרבה מעבר למה שהיה מקובל עד כה.

פריצת הדרך הראשונה שייכת לתרופות מקבוצת מעכבי טירוזין קינאז: גפיטיניב (gefitinib) וארלוטיניב (erlotinib). מחקרים הראו יתרון במתן התרופות לעומת פלצבו בקווים מתקדמים, ובהמשך יתרון ברור לעומת מתן כימותרפיה במטופלים עם מוטציה בגן של EGFR. בדומה לזה נמצא כי מעכבי ALK  יעילים יותר מכימותרפיה בגידולים המבטאים טרנסלוקציה המערבת את ALK.

פריצת הדרך הבאה הייתה מכיוון האימונותרפיה. באופן מפתיע לטובה, נמצא שתרופות המעוררות את מערכת החיסון לפעול נגד תאי הגידול, השיגו תוצאות טיפוליות טובות יותר מאשר כימותרפיה לבד, באוכלוסיית חולים מתאימה.

בשלב המוגדר IIIB (שלב לא נתיח המאופיין על ידי בלוטות מדיאסטינליות קונטרה-לטרליות או גידול חודר לאברי המדיאסטינום) או בשלב IIIA בחולה או במצב שאינו נתיח, מטפלים בשילוב של כימותרפיה ורדיותרפיה, ומנסים להשיג ריפוי בסיכוי של כ-15%. תוספת של אימונותרפיה לאחר סיום הטיפול הסטנדרטי בכימותרפיה + רדיותרפיה, והשפעתה על הישרדות החולים נמצאת בשלבי מחקר מתקדמים.

בחולים עם סרטן ריאות מטסטטי מסוג NSCLC, נמצא יתרון משמעותי למתן פמברוליזומאב בקו הראשון על פני כימותרפיה, באוכלוסיית החולים המבטאת את החלבון PD-L1 ברמה של 50% ומעלה מאוכלוסיית תאי הגידול שבדגימה. התמונה מדגימה את היתרון הבולט בתוחלת החיים ובמשך הזמן בו המחלה נשלטה ולא התקדמה, בקבוצה שטופלה בפמברוליזומאב (pembrolizumab) לעומת כימותרפיה סטנדרטית. (מחקר KEYNOTE 024, פורסם ב-N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833).

תרופה אחרת, ניבולומאב (nivolumab) , לא הראתה יתרון דומה (מחקר CheckMate 026), ולפיכך אינה מותווית למתן בקו הטיפולי הראשון.

מעניין לציין כי שתי תרופות מאותה קבוצה, פמברוליזומאב וניבולומאב, בעלות מבנה דומה ופונקציה דומה, לא השיגו את אותה התוצאה הטיפולית. הסיבות האפשריות לכך נעוצות בטכנולוגיה בה נבדקה רמת הביו-מרקר (PD-L1) בדגימות הרקמה, רף שונה של רמת הביו-מרקר בהגדרת אוכלוסיית המחקר, בחירה שונה של אוכלוסיית החולים, חוסר איזון מושלם בהרכב קבוצות המחקר, אפשרות למעבר בין זרוע טיפולית אחת לשניה, וגם, כנראה, יד הגורל.

השלב הבא בהתפתחות הקו הטיפולי הראשון כלל משלבים טיפוליים המבוססים על אימונותרפיה, שהושוו לטיפולים סטנדרטיים. מישלבים אלה מוגדרים מחקריים בשלב זה, לא נרשמו בארץ ולא נכללים בסל התרופות, ולפיכך הדיון בהם יערך במועד מאוחר יותר.

בקו השני, לאחר כשלון כימותרפיה סטנדרטית ניתן לבחור אחת משלוש תרופות: ניבולומאב, פמברוליזומאב או אטזוליזומאב (atezolizumab). היעילות של התרופות והרעילות דומות למדי, ואין יתרון ברור וחד להעדפה של מי מהן.

התמונה הבאה מתארת תוצאות של מתן ניבולומאב מול טיפול כימותרפי סטנדרטי (דוסטקסל) באוכלוסיות נפרדות של אדנוקרצינומה ושל squamous cell carcinoma. נכללו חולים שטופלו בכימותרפיה קודמת, ומחלתם התקדמה. רמת ביטוי PD-L1 לא היתה תנאי לכניסה למחקר. בשתי הקבוצות היה יתרון למתן ניבולומאב.

במחקר KeyNote 010 נבדקה יעילות פמברוליזומאב מול כימותרפיה סטנדרטית (דוסטקסל) בקו שני באוכלוסיית חולים ב-NSCLC שמחלתם התקדמה תחת כימותרפיה קודמת. התנאי לכניסה למחקר היה רמת PD-L1>1%. נמצא יתרון מובהק מבחינה סטטיסטית למתן פמברוליזומאב על פני דוסטקסל.

התרופה השלישית שהצטרפה לרשימה היתה אטזוליזומאב. במחקר OAK הושווה מתן אטזוליזומאב לדוסטקסל במטופלים עם התקדמות מחלה לאחר כימותרפיה קודמת, וללא תלות ברמת ה-PD-L1. גם כאן, בדומה לעבודות הקודמות, נמצא יתרון ברור ומובהק סטטיסטית למתן אטזוליזומאב על פני כימותרפיה. התמונה הבאה מתארת את היתרון ההישרדותי הנובע ממתן אטזוליזומאב לעומת כימותרפיה.

איך מתרגמים את המידע החדשני לשפת היומיום האונקולוגית?

ההישגים הטיפוליים של התרופות החכמות מצריכים שינוי בתרשים הזרימה של עיבוד נתוני המטופל טרם הפנייתו לטיפול.

באופן מסורתי, השלב הראשון של העיבוד מצריך אבחון המחלה על ידי נטילת ביופסיה תחת סיטי או תחת סונאר או באמצעות ברונכוסקופיה, או נטילת דגימה של תפליט פלוראלי או חומר לבדיקה ציטולוגית. אם עד לאחרונה הסתפקנו בדגימה קטנה שתאפשר לאבחן את המחלה הסרטנית בכלל, ואת הסוג המורפולוגי של סרטן הריאה בפרט, הרי שכיום יש צורך בדגימת רקמה גדולה יותר, כי לאחר אבחון הסרטן לפי סוגו המורפולוגי, קרי non small cell lung cancer לעומת small cell lung cancer, ואפיון הסוג ההיסטולוגי adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, neuroendocrine carcinoma ממשיך תהליך אפיון הרקמה ברמה המולקולרית שלו. בסיומו של תהליך מתקבל מידע המאפשר להתאים למטופל את הטיפול המיטבי עבורו, כדי להשיג תוצאות טיפוליות טובות יותר. הבדיקות המולקולריות כוללות זיהוי גנים נושאי מוטציות, או שינויים גנטיים אחרים, האחראים במישרין להתפתחות הסרטן driver-mutations or activating mutations, כמו למשל EGFR, ALK, ROS1, CMET, HER2, BRAF, וכן מצבים גנטיים המאופיינים על ידי ריבוי מוטציות: עומס מוטציות בגידול TMB או פגם במערכת תיקון הנזקים ב-DNA:יMSI/MMR, או נוכחות חלבונים המאפשרים תגובה לאימונותרפיה, כמו PD-L1. אין ספק שהפאנל רק יגדל ויתרחב בחודשים ובשנים הקרובות.

הבדיקות המולקולריות לקביעת האיפיון הגנטי של תאי הגידול מבוצעות כיום באמצעות טכנולוגיות שונות, המספקות מידע על מגוון גנים בדגימת הגידול. מיעוטם של גנים אלה בעל משמעות טיפולית, ומרביתם של הגנים בעלת משמעות מחקרית או חסרת משמעות מעשית בכלל. בחירת הפלטפורמה לביצוע הבדיקה נעשית על ידי האונקולוג המטפל לפי שיקול דעתו.

תרשים הזרימה הטיפולי מבוסס על פרמטרים אחדים: החולה, המחלה, הפרופיל המולקולרי של הגידול, ארסנל התרופות, והמטרה הטיפולית. חשוב לזכור כי הקו הראשון חייב להיות היעיל ביותר ובעל צפי לתוצאה הטיפולית הטובה ביותר. מחקרים מראים כי כ-30% מהמטופלים שקבלו קו ראשון, לא היו מסוגלים לקבל קו טיפולי שני עקב החמרה במחלה, או עקב רעילות.

1. החולה נמצא במרכז ותשומת הלב מופנית קודם כל אליו. כל החלטה ברמת האסטרטגיה הטיפולית נעשית בדיון צוות מולטי-דיסציפלינארי (tumor board) בו שותפים רופאי ריאות, מנתחי-חזה, רדיולוג של בית החזה, אונקולוג רפואי, אונקולוג קרינתי, פתולוג מנוסה בסרטן הריאות ובבדיקות מולקולריות וגנטיות.
גילו ומצבו הכללי, כושרו התפקודי, מחלות הרקע מהן הוא סובל, תפקוד האיברים החיוניים כמו הלב, הכבד והכליות, הסימנים והתסמינים של מחלת הסרטן - כולם נלקחים בחשבון לצורך בחירת הטיפול. חולה סימפטומטי, המתלונן על קוצר נשימה, שיעול בלתי פוסק, כאב, חולשה, עייפות, איבוד תאבון וירידה במשקל, זקוק לטיפול פליאטיבי מהיר בעל שיעור תגובה (response rate) גבוה, וזמן קצר עד השגת האפקט הטיפולי (time to response). חולה כזה יקבל את המישלב או התרופה הבודדת היעילים ביותר, כבר בקו הטיפולי הראשון. חולה אחר, נטול תסמיני מחלה זקוק לטיפול יעיל ומתון יותר לבלימת המחלה, כדי שלא יהפך לחולה סימפטומטי. לעיתים, כאשר למחלה אין התבטאות קלינית, וקצב התפתחותה איטי ביותר, ניתן להסתפק במעקב בלבד.

2. הסוג ההיסטולוגי של הגידול, מידת הפיזור של המחלה בגוף (STAGE) לפי אמצעי ההדמיה המתקדמים ביותר (PETCT למשל), מיקומו של הגידול בבית החזה, משפיעים על בחירת הטיפול.
הצומת הטיפולית הראשונה היא ההפרדה בין סרטן ראות מסוג NSCLC לבין SCLC.

SCLC מטופל באופן מסורתי במישלב של כימותרפיה: פלטינום + אתופוסיד, ובהתאם לשלב המחלה, עם או בלי קרינה למדיאסטינום ולגידול הראשוני. קרינה מונעת למוח מומלצת מאחר והיא מאריכה את תוחלת החיים של החולה ואת פרק הזמן החופשי מסימנים וסימפטומים נוירולוגיים. עם סיום הטיפול נותר החולה במעקב בלבד. בעת התפרצות מחודשת של המחלה ניתן לטפל בכימותרפיה. מישלב אימונותרפי המבוסס על שתי תרופות אימונולוגיות נמצא בשלבי מחקר מתקדמים.
NSCLC ממוקם יטופל בניתוח או קרינה וכימותרפיה. בשלב מפושט או גרורתי יהיה הטיפול כימותרפיה או טיפול סיסטמי אחר. הפרופיל המולקולרי של הגידול מכוון לטיפול ביולוגי או אימונולוגי או לכימותרפיה בלבד, כאשר צפוי שבעתיד הקרוב נוכל לשלב אימונותרפיה עם כימותרפיה ואולי אף עם תרופות אנטי-וסקולריות או אימונולוגיות אחרות.

בקבוצת הסרטנים NSCLC מבחינים בין סוגים אחדים: סרטנים בעלי מוטציות או שינויים גנטיים המאפשרים טיפול בתרופות מוכוונות מטרה מקבוצת tyrosine kinase inhibitors. ברוב המקרים מדובר באדנוקרצינומה של הריאה. מוטציה קלאסית ב-EGFR תטופל באחת משלוש תרופות: גפיטיניב, ארלוטיניב או אפטיניב. בעת כישלון טיפולי של אחת התרופות, מנסים לאתר בבדיקת דם או בבדיקת דגימה חדשה מהגידול, את המוטציה T790M, בגן EGFR, שהביאה לעמידות כנגד הטיפול. לאחר איתור המוטציה, ניתן לטפל באוסימרטיניב עם קבלת תגובה ממושכת. מתן אוסימרטיניב בקו הראשון נמצא עדיין בשלבי מחקר.

שינוי גנטי ב-ALK טופל בהתחלה בתרופה קריזוטיניב, ולאחרונה הוכח יתרון משמעותי ביותר לטיפול באלקטיניב בקו הראשון על פני קריזוטיניב. התמונה הבאה מתארת בצורה ברורה מאד את היתרון הגדול של מתן אלקטיניב על פני קריזוטיניב באוכלוסיית מטופלים עם טרנסלוקציה ב-ALK. חשוב לציין כי משך הזמן החציוני בו המחלה נשלטת על ידי אלקטיניב נע בסביבות 3 שנים.

בקו השני אפשר לטפל בבריגטיניב או בסריטיניב, או בתרופות אחרות, הנמצאות עדיין בשלבי הערכה. שינוי גנטי ב-ROS1 יטופל בקריזוטיניב. שינויים גנטיים אחרים ונדירים יותר, כמו מוטציה ב-BRAF, HER2, CMET, מטופלים בתרופות מוכוונות מטרה.

לאחר מיצוי האפשרות הטיפולית בתרופות מוכוונות המטרה, עוברים לטפל בכימותרפיה או במישלבים (מחקריים עדיין) המבוססים על כימותרפיה, אימונותרפיה ותרופות אנטי-ווסקולריות. אדנוקרצינומה של הראה תטופל במישלב פלטינום + פמטרקסד או במישלבים דומים, עם אפשרות להוסיף בווציזומאב.

חשוב לציין כי הטיפול נגד המוטציות המשפעלות קודם תמיד לטיפול בכימותרפיה או באימונותרפיה או בשילוב של שתיהן.

בהעדר מוטציות מאקטבות (activating mutations – מוטציות המביאות להתפתחות הסרטן), גידולים המבטאים את החלבון PD-L1 ברמה של 50% ומעלה מטופלים באימונותרפיה, ואילו גידולים עם רמות נמוכות של החלבון מטופלים כרגע במתכונת סטנדרטית בכימותרפיה. מישלבים של כימותרפיה + אימונותרפיה, עם או ללא תוספת בווציזומאב, נמצאים עדיין בשלבי פיתוח.

3. ארסנל התרופות הרלבנטיות לטיפול הולך ומתרחב. בחירת התרופות תיעשה לפי יכולתו של החולה להתמודד עם תופעות הלוואי, לפי מדדים רקמתיים שונים (בדיקות מולקולריות), לפי הצורך בפליאציה מהירה, או לפי סל התרופות או הימצאות ביטוח תרופות פרטי.

4. המטרה הטיפולית משפיעה גם היא על בחירת התרופות. מבחינים בין טיפול למטרת ריפוי ובין טיפול לפליאציה וניסיון הארכה של תוחלת החיים. טיפול אגרסיבי יינתן למטרת ריפוי או צורך בפליאציה מהירה, וטיפול מתון במקרים ללא ריפוי וללא צורך בהשגת אפקט מהיר.

לסיכום, רפואה מותאמת אישית מתבצעת כיום הלכה למעשה לא רק ברמת המטופל אלא גם ברמת התא הסרטני. המלצות בינלאומיות תומכות בביצוע פרופיל מולקולרי כדי להבין את מאפייני הגידול הסרטני כבר בעת האבחון של מחלה סרטנית מתקדמת. ההתאמה מתבצעת על ידי טכנולוגיות מולקולריות חדשניות, ובעדיפות לטכנולוגיות מאושרות-FDA.  מתן טיפול המותאם למאפייני הגידול, באוכלוסיית מטופלים נבחרת, מביא לתוצאות טובות יותר מבחינת שיעור התגובה, משך הזמן בו המחלה נשלטת והארכת תוחלת החיים, במחיר של פגיעה קטנה ככל האפשר באיכות החיים של המטופל. אין ספק כי העתיד טומן בחובו תגליות חדשות ותרופות למלחמה בסרטן הריאות.

נושאים קשורים:  סרטן ריאות,  מחקרים
תגובות