במסגרת הנאואדג'ובנטית, טיפול בחוסם 2-HER יחד עם חוסם ארומטאז עבור מטופלות עם סרטן שד חיובי ל-2-HER ולקולטן לאסטרוגן (estrogen receptor - ER) מוביל לתגובה פתולוגית מלאה בקרב 21% מהמטופלות. התכנסות האיתותים של HER2 ו-ER על 1RB מציעה כי התערבות תרופתית משולבת המתמקדת במטרות אלו יכולה להיות בעלת השפעה סינרגטית.

על מנת לבחון גישה זו, שילבו החוקרים בין פלבוציקליב (Palbociclib) לחסימת 1RB, פולבסטרנט (Fulvestrant - Faslodex) לחסימת ER וטרסטוזומאב (Trastuzumab - Herceptin) בשילוב עם פרטוזומאב  (Pertuzumab - Perjeta) לחסימת 2-HER בקרב מטופלות עם סרטן שד חיובי ל-2-HER ו-ER.

מחקר 2PHER-NA היה מחקר גישוש רב-עוקבות בשלב II עם תווית פתוחה אשר נערך בשבעה אתרים באיטליה. מטופלות נמצאו מתאימות לעוקבה הראשונה אם היה להן סרטן שד חד-צדדי, פולשני וחיובי ל-2-HER ו-ER שאושר היסטולוגית והן לא קיבלו טיפול קודם אך נמצאו מתאימות לטיפול נאואדג'ובנטי.

המטופלות קיבלו טיפול אחת לשלושה שבועות עם עירוי ורידי של טרסטוזומאב (מינון העמסה של 8 מ"ג/ק"ג ולאחר מכן 6 מ"ג/ק"ג) ופרטוזומאב (מינון העמסה של 840 מ"ג במחזור הראשון ולאחר מכן 420 מ"ג) במשך שישה מחזורים, יחד עם פלבוציקליב פומי (125 מ"ג פעם ביום למשך 21 ימים במחזור של ארבעה שבועות) וזריקה תת-עורית של פולבסטרנט (500 מ"ג) אחת לארבעה שבועות למשך חמישה מחזורים.

התוצאים העיקריים המשולבים היו שינוי מקו הבסיס בביטוי 67Ki שבועיים מתחילת הטיפול ובמעמד הניתוח (16 שבועות לאחר הטיפול) ושינויים באפופטוזיס מקו הבסיס עד הניתוח. תוצאים משניים היו תגובה קלינית אובייקטיבית (לפי הקריטריונים המותאמים להערכת תגובה בגידולים מוצקים) ותגובה פתולוגית מלאה.

כל המטופלות שענו על קריטריוני ההכללה עברו הערכות של התוצאים העיקריים והמשניים. כל המטופלות שקיבלו מחזור טיפול אחד לפחות עברו הערכת בטיחות. המחקר עודנו נמשך וגויסו שתי עוקבות נוספות.

בין מאי 2015 לפברואר 2016 גויסו 36 מטופלות, מתוכן אחת נפסלה מחוסר התאמה למחקר וחמש נמצאו עם סרטן שלילי ל-2-HER בניתוח רטרוספקטיבי. 35 מטופלות נכללו בניתוחי הבטיחות ו-30 הוערכו עבור התוצאים העיקריים והמשניים.

בקו הבסיס, הממוצע הגאומטרי של ביטוי 67Ki עמד על 31.9 (סטיית תקן: 15.7), בהשוואה ל-4.3 (15.0) בשבוע 2 (n=25, p<0.0001) ו-12.1 (20.0) בעת הניתוח (n=22, p=0.013). הממוצע הגאומטרי עבור אפופטוזיס היה 1.2 (סטיית תקן: 0.3) בקו הבסיס, בהשוואה ל-0.4 (0.4; p=0.019) בעת הניתוח. תגובה קלינית אובייקטיבית מייד טרם הניתוח הושגה על ידי 29 מתוך 30 המטופלות (97%, 95% רווח בר סמך: 83%-100%).

בעת הניתוח, שמונה מטופלות (27%, 12%-46%) היו עם תגובה פתולוגית מלאה בשד ובקשריות הלימפה בבית השחי. תופעות הלוואי השכיחות ביותר בדרגה 3 היו נויטרופניה (10 מטופלות [29%), שלשולים (חמש [14%]) ודלקת בריריות הפה (stomatitis), עלייה ברמת אלאנין אמינוטרנספראז ותגובות אלרגיות (אחת [3%] עבור כל אירוע). לא תועדו תופעות לוואי בדרגה 4 או תופעות לוואי חמורות במהלך המחקר ולא אירעו מקרי מוות.

השילוב התרופתי של פלבוציקליב, פולבסטרנט (פלסודקס), טרסטוזומאב (הרצפטין) ופרטוזומאב (פרג'טה) השפיע באופן מובהק על ביטוי 67Ki לאחר שבועיים ובמעמד הניתוח. מיקוד משולש ב-ER, HER2 ו-1RB בסרטן שד חיובי ל-HER2 ו-ER עשוי להיות אסטרטגיה יעילה ללא כימותרפיה. יש צורך במחקרים קליניים נוספים ואפיון מולקולרי נוסף, לא רק עבור גידולים חיוביים לקולטן אלא גם לגידולים שליליים ל-2-HER.

מקור: 

Lancet Oncol. 2018 Feb;19(2):249-256. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30001-9. Epub 2018 Jan 8.

Neoadjuvant treatment with trastuzumab and pertuzumab plus palbociclib and fulvestrant in HER2-positive, ER-positive breast cancer (NA-PHER2): an exploratory, open-label, phase 2 study.

 

נושאים קשורים:  מחקרים,  סרטן שד חיובי ל-HER2 ולקולטן לאסטרוגן,  טיפול נאואדג'ובנטי,  פלבוציקליב,  פולבסטרנט,  פלסודקס,  פרטוזומאב,  פרג'טה,  טרסטוזומאב,  הרצפטין,  67Ki,  אפופטוזיס,  נויטרופניה