מחלת כליות פוליציסטיות אוטוזומלית דומיננטית (Autosomal-dominant polycystic kidney disease ADPKD -) מאופיינת בהיווצרות פרוגרסיבית של ציסטות בכליות, אשר לעיתים קרובות מגיעה לכדי מחלת כליות סופנית (ESRD - end-stage renal disease). מדובר בהפרעה גנטית הטרוגנית אשר בכ-7% מהמקרים אינה ידועה.

החוקרים ביצעו ריצוף אקסומים מלא (WES - whole-exome sequencing) בקרב שני אילני יוחסין של משפחות עם ADPKD וניתחו עוד 591 משפחות עם ביטוי גנטי לא מוכר אשר דומה מבחינת הפנוטיפ ל-ADPKD  באמצעות ריצוף הדור הבא של 65 גנים פוטנציאלים.

באמצעות WES, החוקרים הצליחו לזהות וריאנט של החלפת חומצה אמינית (missense) ב-DNAJB11י(p.Pro54Arg) בקרב שני בני משפחה אשר הציגו פנוטיפ של כליות פוליציסטיות לא מוגדלות. בנוסף, החוקרים זיהו שינוי במסגרת הקריאה (c.166_167insTT) במשפחה נוספת עם פנוטיפ של ציסטות קטנות בכליות ובכבד.

DNAJB11 הוא קו-פקטור של BiP, חלבון מלווה חשוב ברשתית התוך פלסמתית אשר אחראי על קיפול, הנעה ופירוק של חלבוני ממברנה מופרשים. החוקרים זיהו באמצעות האנליזה המכוונת חמש משפחות נוספות אשר היו נשאיות של מוטציות ב-DNAJB11.

החוקרים מצאו כי הפנוטיפ היה עקבי בקרב 23 בני משפחה אשר הציגו את המוטציה, עם כליות ציסטיות לא מוגדלות, אשר במרבית המקרים פיתחו אטרופיה כלייתית. מתוך בני המשפחה, 7 פיתחו ESRD בגילאים 59 עד 89 שנים.

מסקנות החוקרים היו שמכיוון שהכליות לא היו מוגדלות, שלא הייתה עדות היסטולוגית לפיברוזיס ברקמת הכליה שלא הכילה ציסטות והעובדה שהיו אירועים חוזרים של התקפי גאוט (במשפחה אחת), ככל הנראה קיימת חפיפה חלקית בפנוטיפ עם מחלה אוטוזומלית דומיננטית של הטובולים בכליות (ADTKD – autosomal-dominant tubulointerstitial diseases).

החוקרים ביצעו אפיון של התאים חסרי ה-DNAJB11 ושל דגימות מהכליות של מטופלים חולים וחשפו פתוגנזה המקושרת לפגמים בהתבגרות ובהנעה של חלבונים כמו ADPKD, PC1 ו-ADTKD ו-UMOD.

המחקר הראה שמחלות המקושרות ל-DNAJB11 מתבטאות בפנוטיפ משולב של ADPKD ו-ADTKD, המאופיין בכליות ציסטיות בגודל תקין ופיברוזיס רקמתי מתקדם המוביל להופעה מאוחרת של ESRD.

מקור:

Cornec-Le Gall, E. et al. (2018) American Journal of Human Genetics 102,5.

 

 

נושאים קשורים:  מחקרים,  ADPKD,  ADPLD,  ADTKD,  DNAJB11,  מחלת כליות ציסטית,  וריאנטים פתוגנים