אלצהיימר 31.03.2019

הפרעות במערכת האנדוליזוזומלית עלולות להוביל להתפתחות אלצהיימר

האם גנים הקשורים לאוטופאגיה ולאנדוליזוזמים ובעלי וריאנטים גנטיים רבים מעלים את הסיכון להתפתחות אלצהיימר?

אלצהיימר (אילוסטרציה)
אלצהיימר (אילוסטרציה)

אלצהיימר המופיע בגיל מאוחר הוא הסוג הנפוץ ביותר של דמנציה, אך עדיין לא קיימים טיפולים המצליחים לעצור את ההתנוונות הנוירולוגית המתרחשת במחלה.

עדויות שנאספו ממחקרים על מחלות ליזוזומליות הקשורות בגן אחד, פתולוגיות נוירונליות ומודלים ניסויים הציעו כי פגמים במנגנוני האוטופאגיה והאנדוזום עלולים לתרום להתפתחות הניוון בכך שהם מפריעים לפירוק מולקולות בעלות פוטנציאל רעיל כמו עמילואיד בטא וחלבון טאו.

עם זאת, לא ברור עד כמה המידע המתבסס על מחלות נדירות ומודלים ניסויים מצליח לשקף את התהליך הסיבתי המתרחש בסוגים נפוצים של דמנציה, כולל במחלת אלצהיימר המופיע בגיל מאוחר.

כתוצאה מכך, החוקרים בדקו האם גנים הקשורים לאוטופאגיה ולאנדוליזוזמים ובעלי ווריאנטים גנטיים רבים מעלים את הסיכון להתפתחות אלצהיימר. במידה שהחוקרים יצליחו למצוא קשר כזה, הוא יהווה תמיכה מבוססת אוכלוסיה לתאוריה האנדוליזוזומלית הגורמת להתנוונות נוירולוגית.

החוקרים כימתו את הקשרים הגנטיים הקולקטיביים בין המערכת האנדוליזוזומלית לבין מחלת האלצהיימר באמצעות שלושה GWASי (studies genome-wide associations) שכללו יחד 62,415 משתתפים. החוקרים השתמשו באלגוריתם העשרה בשם Mergeomics המשלב תמורה של ההיררכיה המלאה של קסקדת ה-SNP-gene-pathway לבדיקת העשרה.

החוקרים השתמשו ב-891 גנים הקשורים לאוטופאגיה ולמערכת האנדוליזוזומלית שהתגלו קודם לכן (נקראים AphagEndoLyso ומקורם מפלטפורמת הריצוף Lysoplex) כדוגמה לתהליכים תאיים הקשורים לאוטופאגיה, אנדוציטוזיס ותפקודים ליזוזומליים. בנוסף, החוקרים בדקו תת סדרה של 142 גנים מתוך ה-891 אשר ידוע כי הם מושפעים במחלות בעלות תורשה מנדליאנית (MenDisLyso).

תוצאות המחקר הראו כי שתי סדרות הגנים היו עשירות באסוציאציות גנטיות למחלת האלצהיימר: עבור ה-AphagEndoLyso נצפתה תוצאת העשרה של סטיית תקן בערך של 3.67 ממודל האפס (P=0.00012) וב-MenDisLyso נצפתה תוצאה של סטיית תקן בערך של 3.36 ממודל האפס (P=0.00039). תוצאת ההעשרה הגבוהה היתה ספציפית לסדרת הגנים AphagEndoLyso, יותר ב-99.7% בהשוואה למסלולים אחרים שנבדקו ולמחלת האלצהיימר (יותר מכל יתר המחלות שנבדקו).

במחקר נמצא גם כי רוב הסיגנלים ב-MenDisLyso הוסברו ע"י האתר של APOE (סטיית תקן של 1.16 לאחר הסרה של APOE, P=0.12), אך הסיגנלים ב-AphagEndoLyso הושפעו במידה פחותה יותר (סטיית תקן של 3.35 לאחר הסרת APOE,יP= 0.00040).

אנליזת רגישות נוספת שבוצעה בהמשך חשפה שסדרת הגנים AphagEndoLyso הכילה מצבור של קשרים גנטיים המרכיבים שילוב של אותות גנטיים במגוון גנים. כמו כן, החוקרים מצאו העשרה של אותות הקשורים למחלת הפרקינסון ב-MenDisLyso (סטיית תקן של 3.25) וב-AphagEndoLyso (סטיית תקן של 3.95 ממודל האפס), ודפוס של ביטוי גנטי ספציפי למוח ב-AphagEndoLyso במאגרי המידע של ה-Gene Tissue Expression Project.

המסקנות שעולות מן המחקר מספקות עדות לכך שהצטברות דיפוזית של הפרעות גנטיות בתהליך האוטופאגיה ובמערכת האנדוליזוזומלית עשויות לתווך את ההופעה של אלצהיימר מאוחר בקרב בני אדם.

מקור: 

Gao, S. et al. (2018) Brain 141,9.

נושאים קשורים:  מחקרים,  מחלת אלצהיימר,  ליזוזום,  ניתוח מסלולים,  אנדוזום,  מחלת פרקינסון
תגובות