מיופתיה מולדת 07.07.2019

גילוי חדש של מוטציות הגורמות למיופתיה מולדת

החוקרים אפיינו תת סוג של מיופתיות מולדות מבחינה מורפולוגית, מולקולרית ותפקודית באמצעות ניסוי בדגי זברה ובעכברים

זיהוי הגנים המעורבים במיופתיות הוא הכרחי לצורך אבחנת המחלה ולצורך פיתוח מטרות טיפוליות חדשות. במחקר הנוכחי, החוקרים אפיינו תת סוג של מיופתיות מולדות מבחינה מורפולוגית, מולקולרית ותפקודית.

החוקרים השתמשו בריצוף אקזומים וזיהו שתי מוטציות דה נובו בגן ACTN2, מוטציה אחת מסוג סלף (missense) ומוטציה שנייה מסוג מחיקה. המוטציות זוהו בקרב שני מטופלים ללא קשר משפחתי הסובלים מחולשת שריר פרוגרסיבית מוקדמת עם מעורבת נשימתית.

באמצעות אנליזות מורפולוגיות ואולטרה-מבניות של ביופסיות משריר, החוקרים חשפו דפוס ייחודי שכלל הימצאות של סיבי שריר המכילים ליבה מבנית קטנה ופסי Z משוננים. אנליזות מעמיקות יותר של מוטציית הסלף חשפו חלבון אלפא-אקטינין-2 מוטנטי הממוקם בצורה תקינה בפסי Z במיוטיובים מתמיינים והרמות שלו לא השתנו בביופסיית שריר.

החוקרים יצרו מודל של המחלה בדגי זברה ובעכברים באמצעות ביטוי אקסוגני של החלבון המוטנטי שהראה את התפקוד השרירי הלקוי ואת המבנה שנצפה בקרב המטופלים. בקרב דגי הזברה נצפו חסרים מוטוריים ובתאי שריר שבודדו מהעכברים נמצא כוח שריר לקוי. בנוסף, בשני המודלים, החוקרים מצאו חוסר ארגון של הסרקומרים, בזמן שביטוי של חלבון אלפא-אקטינין-2 תקין לא הוביל לשינויים הללו בשריר. השרירים של העכברים אליהם הוזרק ACTN2 מוטנטי הדגימו פגמים בליבת השריר ובפסי ה-Z.

לסיכום, החוקרים הצליחו לזהות שתי מוטציות חדשות בגן ACTN2 המובילות למיופתיה מולדת והדגימו את הביטוי של המוטציה בתאי שריר במודלים של דגי זברה ועכברים.

מוטציות דומיננטיות ב-ACTN2 נקשרו בעבר גם לקרדיומיופתיות שונות והמידע שעלה מן המחקר הנוכחי מדגים שמוטציות מסוימות בחלבון אלפא-אקטינין-2, הידוע כווסת של פסי Z, עשויות לגרום להפרעות מוסקולוסקלטליות.

מקור:

Lornage, X. et al. (2019) Acta Neuropathologica 137,3.

נושאים קשורים:  מיופתיה,  מיופתיה מולדת,  פסי Z,  אלפא-אקטינין-2,  ACTN2,  מחקרים
תגובות