מועמדות לסל 27.11.2019

סרטן ריאה: טיפולים ממוקדי מטרה - תקווה גדולה

מועמדות לסל – אונקולוגיה

מאת ד"ר מיה גוטפריד, מנהלת המכון האונקולוגי, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא

בעשור האחרון חלה התפתחות עצומה בכל הקשור לטיפולים ממוקדי מטרה בסרטן בכלל ובסרטן הריאה בפרט, הן מבחינת הפיתוח של בדיקות גנומיות מתקדמות לאיתור השינויים הגנומיים והן מבחינת פיתוח התרופות המבוססות על הבנת הפרופיל המולקולרי של הגידול הספציפי, המניע את התהליך הסרטני. תרופה ממוקדת מטרה מעכבת באופן ספציפי את הפעילות של החלבון המוטנטי, ובכך מעכבת גם את התהליך הסרטני.

טיפולים ממוקדי מטרה בסרטן הריאה

סרטן ריאה הוא סוג הסרטן השני בשכיחותו בעולם, אך הוא הגורם השכיח ביותר למוות מסרטן1. על פי נתוני ארגון הבריאות העולמי (WHO) נכון לשנת 2018, אובחנו ברחבי העולם 2.09 מיליון בני אדם כחולים בסרטן ריאה. 1.76 מיליון ממקרי המוות כתוצאה מסרטן הם כתוצאה מסרטן ריאה (2). בישראל מאובחנים בכל שנה כ-2,200 חולים חדשים בסרטן הריאה וכ-1,800 מהחולים מתים מדי שנה מסרטן הריאה (3).

בזכות ההתקדמות הטכנולוגית, ניתן היום לפלח מבחינה גנומית את סרטן הריאה מסוג NSCLCי(Non-Small Cell Lung Cancer) למספר תת סוגים הנבדלים ביניהם על פי השינוי הגנומי המרכזי המניע את התפתחות הגידול. היכולת להבחין בין תת הסוגים של הגידול הובילה להתקדמות משמעותית בכל הנוגע לפיתוח תרופות ממוקדות מטרה גם לחולי סרטן ריאה.

עבור אילו מוטציות קיימים טיפולים מאושרים בסרטן ריאה?

בארץ יש מספר טיפולים ממוקדי מטרה המאושרים לטיפול בסרטן ריאה, ביניהם: טיפולים המיועדים לחולים להם נמצאה מוטציה בגן EGFR המתרחשת בכ-15% מחולי סרטן הריאה, טיפולים למוטציית שחלוף המתרחשת בגן ALK בכ-5% מחולי סרטן הריאה וטיפול לשינוי גנומי בגן ROS1 המתרחש בכ-1% מהחולים.

השינויים הגנומיים הנ"ל מתרחשים בשכיחות גבוהה יותר בחולים צעירים שלא בהכרח עישנו בעבר (4,5,6).

טיפולים ממוקדי מטרה המעכבים את חלבוני ה-EGFR וה-ALK קיימים זה מספר שנים והם הביאו לשינוי משמעותי עבור חולים אלה. כמו כן, בשנים האחרונות נמצאים בפיתוח טיפולים חדשים עבור חולים הנושאים מוטציות נדירות יותר (המופיעות בפחות מ-2% מהחולים).

הטיפולים הקיימים בארץ ובעולם לחולי סרטן ריאה חיובי ל-ROS1

הטיפול הממוקד הראשון שפותח ואושר עבור חולי סרטן ריאה מסוג NSCLC הנושא שינוי גנומי בגן ל-ROS1 הוא Crizotinib. אישור ה-FDA לטיפול ב-Crizotinib התבסס על מחקר פאזה I, אשר כלל מעט חולים. מאחר שמדובר בטיפול ממוקד מטרה המיועד לטיפול במחלה נדירה, לתוצאות המחקר החיוביות היתה משמעות גדולה ולכן לא היה צורך להמתין לתוצאות ממחקרים נוספים על מנת לאמץ את הטיפול כטיפול מועדף על כימותרפיה לחולים אלה. הטיפול זמין בסל הבריאות הממלכתי החל משנת 2017.

באחוז לא מבוטל של המקרים (20%-40%), מתגלות בקרב חולי סרטן ריאה החיובי ל-ROS1 גרורות מוחיות כבר באבחנה (7). ל-Crizotinib יעילות מוחית מוגבלת כיוון שלמרות שהתרופה חודרת למוח, היא נשאבת החוצה על ידי משאבות ה-P-Glycoprotein. על פי נתונים מהספרות, בכ-50% מהמטופלים ב-Crizotinib המחלה תתקדם, כאשר אתר ההתקדמות הראשוני והיחיד יהיה המוח8. סרטן ריאה מאופיין במקרים רבים בהופעת גרורות מוחיות אשר קשורות בפרוגנוזה גרועה ובפגיעה משמעותית באיכות החיים (6,7,9,10) ולכן טיפולים עם יעילות מוחית הם בעלי חשיבות רבה. מכאן, עלה הצורך בפיתוחים חדשים ומתקדמים יותר שיוכלו גם לעכב את הופעת והתקדמות הגרורות המוחיות בקרב החולים.

הדור הבא בטיפולים נוגדי ROS1:יEntrectinib

לאחרונה (אוגוסט 2019) אושר על ידי ה-FDA הטיפול ב-Entrectinib לחולי סרטן ריאה הנושא שינוי גנומי ב-ROS1, זאת על סמך תוצאות אנליזה משולבת של מחקרי פאזה ראשונה ושנייה (11).

Entrectinib משתייכת למשפחת מעכבי טירוזין קינאז והיא בעלת יכולת עיכוב של חלבוני ALK, ROS1 ו-NTRK. מדובר במולקולה קטנה, הניתנת כטיפול פומי פעם ביום (12). Entrectinib תוכננה כך שהיא יכולה גם לעבור את מחסום דם המוח (BBB), להישאר ולפעול על גרורות מוחיות ואפילו לעכב את הופעתן (13).

מסיכום ממצאי המחקרים עולה כי שיעור התגובה בקרב מטופלים עם סרטן ריאה החיובי ל-ROS1 עמד על 77.4% וחציון משך התגובה ללא התקדמות המחלה עמד על 19 חודשים. שיעור ההישרדות של חולים אלה לאחר שנה עמד על 85% ולאחר שנה וחצי על 82%. חציון ההישרדות טרם הושג (14). כ-40% מהחולים שהשתתפו במחקרים היו עם גרורות מוחיות בעת האבחנה, מתוכם כ-74% הגיבו לטיפול ובקרב 55% נצפתה תגובה מוחית (14).

Entrectinib – גם כטיפול אגנוסטי לחולי ה-NTRK

Entrectinib הדגימה יעילות גם בטיפול בגידולים סולידיים המבטאים איחוי באחד מהגנים ממשפחת ה-NTRKי(neurotrophic tyrosine receptor kinase). משפחה זו כוללת שלושה גנים NTRK1, NTRK2 ו-NTRK3 אשר מקודדים לחלבונים TRKA, TRKB ו-TRKC בהתאמה. חלבונים טרנסממברנאליים אלה תלויי ליגאנד. אולם, כאשר נוצר שינוי מסוג איחוי באחד מהגנים המקודדים, נוצרים חלבונים מוטנטים שעלולים להביא להתחלקות תאים בלתי מבוקרת ולהתפתחות סרטן. שינוי מסוג איחוי בגן NTRK עומד על 0.3% מכלל הגידולים הסולידיים ולכן נחשב לנדיר (15,16,17).

באנליזה משולבת של מחקרי פאזה ראשונה ושנייה, הציגו החוקרים יעילות של הטיפול ב-Entrectinib בעשרה גידולים סולידיים שונים בהם: גידולי מעי, גידולי לבלב, גידולים נוירואנדוקרינים, גידולים גניקולוגיים, סרקומות, גידולי שד וסרטן ריאה. הודגמה תגובה לטיפול בקרב כ-60% מהמטופלים. כמו כן, תגובה מוחית הודגמה בקרב כ-55% מהחולים אשר סבלו מגרורות מוחיות בעת כניסתם למחקר. בנוסף,  נתוני ההישרדות עדיין לא בשלים אך חציון ההישרדות עומד על כ-20 חודשים (18).

Entrectinib הדגימה פרופיל תופעות לוואי נסבל וניתן לניהול, כאשר מרבית תופעות הלוואי היו בדרגות חומרה נמוכות והיו הפיכות. פחות מ-4% מהחולים נאלצו להפסיק את הטיפול עקב תופעות לוואי (18).

תרופה נוספת שאושרה על ידי ה-FDA בשנה האחרונה לטיפול בחולים עם איחוי ב-NTRK היא Larotrectinibי(19). אישור הטיפולים ב-Entrectinib וב-Larotrectinib לחולים עם שינוי גנומי ב-NTRK, ללא תלות בסוג הגידול, מהווה את הפעם השנייה שבה מאושר טיפול אגנוסטי, חוצה גידולים.

בהנחיות האחרונות של ה-NCCN (אוגוסט 2019) ל-NSCLC נוספו המלצות לטיפול ב-Entrectinib לחולי ROS1 ולחולים עם איחוי גנומי בגן ל-NTRKי(20).

לסיכום, התרופה Entrectinib הוגשה לרישום בישראל והיא מועמדת להכללה בשירותי סל הבריאות עבור שתי ההתוויות: חולי סרטן ריאה החיובי ל-ROS1 וחולים הסובלים מגידולים עם איחוי גנומי בגן NTRK. נתוני היעילות והבטיחות של הטיפול במחקרים האחרונים הוכיחו כי הדור הבא של הטיפולים ממוקדי המטרה מהווה חלופה טיפולית בעלת חשיבות משמעותית עבור חולים אלה.

ספרות:

  1. PM. de Groot et al.  Transl Lung Cancer Res. 2018 Jun; 7(3): 220–233
  2.    https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer
  3. רשם הסרטן הלאומי
  4. Bergethon, et al. J Clin Oncol 2012;
  5. Mazières, et al. J Clin Oncol 2015
  6. Bergethon, et al. J Clin Oncol 2012; 2. Mazières, et al. J Clin Oncol 2015
  7. Patil, et al. J Thorac Oncol 2018
  8. EG Leprieur et al.  Lung Cancer (Auckl). 2016; 7: 83–90
  9. Polanski, et al. Onco Targets Ther 2016;
  10. Johung, et al. J Clin Oncol 2016
  11. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-entrectinib-ntrk-solid-tumors-and-ros-1-nsclc
  12. Doebele RC et al.  WCLC 2018, Toronto, Canada
  13. Cook, et al. Nat Commun 2017
  14. Robert C. Doebele, et al. WCLC 2018. Abstract OA02.01
  15. Vaishnavi A, et al. Cancer Discov 2015;5:25–34
  16. Amatu A, et al. ESMO Open 2016;1:e000023; 3.Cocco et al. Nat Rev Clin Oncol 2018; 15:731-747
  17. Zoran Gatalica et al. Modern Pathology (2019) 32:147–153
  18. Demetri et al. LBA17. ESMO 2018
  19. https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-larotrectinib-solid-tumors-ntrk-gene-fusions-0
  20. NCCN Guidelines Version 7.2019
נושאים קשורים:  מועמדות לסל,  סל התרופות,  טיפולים ממוקדי מטרה בסרטן הריאה
מאמרים נוספים שיעניינו אותך
תגובות