מועמדות לסל 27.11.2019

עוצמת הכלים הגנומיים לדגימות סולידיות ונוזליות להארכת חייהם של חולי הסרטן בארץ ובעולם

מועמדות לסל – אונקולוגיה

 מאת פרופ' ניר פלד, מנהל המערך האונקולוגי, מרכז לגאסי הריטאג לאונקולוגיה ומכון לארי נורטון, בי"ח סורוקה ואונ' בן גריון

בעשור האחרון הפך תחום סרטן הריאה לחזית הרפואה המותאמת אישית. בדיקות גנומיות מתקדמות  לצד הנגישות לטיפולים מכווני מטרה וטיפולים אימונולוגיים מאפשרים לתקוף את נתיב הגידול בנקודות התורפה המדויקות. הניסיון הקליני מהשנים האחרונות בישראל שפורסם לאחרונה בספרות בינלאומית מראה כי בירור מולקולרי של ריצוף מסוג NGS בשיטה Hybrid Capture משנה את תכנית הטיפול בכ-40% מהחולים עם תגובה קלינית של כ-65% מהם (1).

סרטן ריאה הוא הגורם המוביל למוות מסרטן ברחבי העולם. מדי שנה מתים יותר ממיליון וחצי בני אדם מהמחלה. בישראל מדי שנה מתגלים כ-2,300 חולים חדשים בסרטן הריאה וכ-1,800 ישראלים מתים מדי שנה מהמחלה.

בשנים האחרונות, עם ההתקדמות הטכנולוגית ופיתוחן של בדיקות גנומיות, ניתן לפלח את סרטן הריאה לכדי כ-15 תתי סוגים של סרטן הריאה מסוג NSCLC המוגדרים על פי השינוי הגנומי המרכזי שמניע את התפתחות הגידול וביניהם, ROS1, NTRK,ALK, EGFR, RET, BRAF, MET, HER2. לצידן פותחו גם מדדים גנומיים היכולים לנבא תגובה לטיפולים אימונותרפיים: עומס מוטציות Tumor Mutational Burden - TMB ואי יציבות גנומית, Microsatellite instability - MSI.

NSCLC by histology and mutations. NSCLC, non-small cell lung cancer Transl Lung Cancer Res. 2015 Feb; 4(1): 36–54.

ההתקדמות הטכנולוגית הביאה עימה עידן חדש של תרופות מכוונות מטרה ותרופות אימונולוגיות פורצות דרך אשר שינו באופן דרמטי את פני המחלה. סך התרופות שאושרו לטיפול בסרטן הריאה עלה משמעותית בחמש השנים האחרונות ואיתו גם ההישרדות הכוללת עם המחלה. על פי נתוני המכון הלאומי לסרטן בארה"ב, מאושרות היום לטיפול בסרטן ריאה 17 תרופות מכוונות מטרה ותרופות אימונולוגיות (2).

תרשים 2.

האבחון המולקולרי הבסיסי של גידולי סרטן הריאה זמין לכלל החולים ומתבצע במסגרת סל שירותי הבריאות הממלכתי. אבחון זה מתבסס לרוב על קיטים מסוג PCR או ריצוף מהדור החדש (NGS)י(Next Generation Sequencing) וצביעות אימונו-היסטוכימיות. רגישותן של שיטות אלו הוא טוב בהשוואה לשיטות ריצוף קודמות (סנגר), אך נחות בהשוואה לריצוף NGS היברידי הן ברמת הדיוק והן ברמת יכולת לאפיון מולקולרי הרחב של הגידול. יתר על כן, בעוד אלו האחרונות מבוצעות על רקמה, ניתן לבצע בדיקות מולקולריות על בסיס בדיקות דם מתקדמות המאפשרות הפקת מטען גנטי גידולי מזרם הדם וריצוף היברידי העומד בהתאמה גבוהה במיוחד לזו הקיימת ברקמה במידה שיש שחרור מספק של DNA גידולי לזרם הדם.

חשוב לציין עוד כי הבדיקות הקיימות היום בסל הממלכתי מוגבלות גם ברמת הגנים שהן כוללות ומתייחסות לשלושה גנים בלבד (EGFR, ROS1, ALK), המהווים ביחד כ-18% מכלל חולי סרטן הריאה הבלוטי. כמו כן, בדיקות אלו מתבצעות לעתים בטור תוך מיצוי כלל רקמת הגידול הזמינה לניתוח.

בדיקה גנומית היברדית משנה את תכנית הטיפול ביותר מ-40% מהחולים

הטכנולוגיה המובילה בתחום הריצוף הגנומי היום היא זו המתבססת על ריצוף מהדור החדש היברידי, לה משויכים מאפייני רגישות וסגוליות גבוהים המקנים יכולות דיוק גבוהות הן לאיתור מוטציות נקודתיות והן לאיתור טרנסלוקציות בגנים ALK, ROS1, RET והגברות/מוטציות של הגן MET, המהווים ביחד תוספת של כ-7% נוספים מחולי סרטן הריאה הבלוטי שיכולים ליהנות מטיפולים ביולוגים זמינים ומהארכת חיים משמעותית. קונסורציום מומחי סרטן ריאה בארה"ב ממליץ על זיהוי השינויים הגנומים בגנים לעיל אצל כלל חולי סרטן ריאה של תאים שאינם קטנים כבר בעת האבחון, ללא קשר להיסטולוגיה של הסרטן או להיסטוריית העישון של החולים.

הניסיון הקיים בישראל, אשר פורסם גם לאחרונה בכתב העת המדעי Journal of Thoracic Oncology, מראה כי אבחון הפרופיל הגנומי בשיטה NGS היברידי משנה את תכנית הטיפול ביותר מ-40% מהחולים והוביל לתגובה קלינית של כ-65% מהם, בהשוואה ל-30% תגובה המאפיינת טיפולים כימיים בקבוצת חולים עם מאפיינים דומים. עדויות אלו מתבססות על סקר שערכנו בקרב 101 חולי סרטן ריאה אשר עשו שימוש בריצוף גנומי היברידי. מהם, 82 חולים ביצעו בדיקה מבוססת רקמה ו-19 חולים ללא רקמה זמינה ביצעו "ביופסיה נוזלית" מולקולרית היברידית לאיתור דנ"א גידולי בדם פריפרי. הודות לשימוש בטכנולוגיות רגישות יותר, השתנתה תכנית הטיפול לכיוון טיפולים ביולוגיים בכ-40% מהחולים. רובם טופלו לבסוף בטיפולים הזמינים בסל הבריאות. התאמתם לטיפול לא אותרה בטכנולוגיה שאינה זמינה בארץ.

במחקר נבחן גם מדד עומס מוטציות לניבוי התגובה לטיפולים אימונולוגיים. ממצאי המחקר העלו כי חולים שלא נמצאה להם מוטציה שמניעה את הגידול, אבל אובחנו עם עומס מוטציות גבוה, היו עם שיעור התגובה הגבוה ביותר לאימונותרפיה (33%). תוצאות אלו ודאי משפיעות באופן ישיר על ההישרדות הכוללת של החולים. מחקר זה הוצג במספר פעילויות בינלאומיות ופורסם בכתב העת המוביל בתחום סרטן הריאה, Journal of Thoracic Oncologyי(3).

תרשים 3. שיעור התגובה לטיפולים מכווני מטרה שהותאמו לחולים באמצעות בדיקות גנומיות היברידיות     

Journal of Thoracic Oncology Vol. 12 No. 2: 258-268

הביטוח הממלכתי בארה"ב מוביל את השינוי

החשיבות של ביצוע אבחון גנומי רחב ומקיף באמצעות ריצוף מהדור החדש מקבל משנה תוקף בהמלצות ה-NCCN Guidelines  לטיפול בסרטן הריאה כבר מספר שנים. בנובמבר 2017 ה-FDA אישר לראשונה בדיקה רחבה לאפיון גנומי של גידולים סרטניים - FoundationOne CDx. אישור ה-FDA לווה במהלך משמעותי של ה-CMS, תכנית הביטוח הממשלתית של משרד הבריאות והרווחה האמריקאי, שהחליט על מימון ציבורי של הבדיקה בביטוחים הממלכתיים Medicare ובביטוח הממלכתי המיועד לאוכלוסיה עם הכנסה נמוכה, Medicaid. בהזדמנות זו, חשוב להדגיש כי בדיקות נוזליות לאיתור מטען גנטי גידולי מאפשרות טיפול ביולוגי בסרטן הריאה מוטנטי ל-EGFR מאושר FDA מזה מספר שנים לנוכח הסגוליות של ממצאים אלה.

חשוב לציין עוד כי לראשונה זוכה בדיקה לאפיון מולקולרי מקיף לסרטן באישור ה-FDA אשר בתהליך אמיץ מנסה לשים רף למצוינות גם בשוק הפרוץ של הבדיקות.

באותו המעמד הכריז נציב ה-FDA לשעבר, ד"ר סקוט גוטליב, כי "על ידי מינוף משותף של קובעי המדיניות שנועד להאיץ את הנגישות לטכנולוגיות חדשות ומבטיחות, הצלחנו להביא לחולים גישה מהירה יותר לאבחון פורץ דרך שיסייע לרופאים להתאים טיפולים בסרטן כדי לשפר את התוצאות הרפואיות ולהפחית את עלויות הטיפול הרפואי".

ואכן, בכנס האיגוד האמריקאי לאונקולוגיה (ASCO), ביוני 2018, פורסם מחקר שהצביע על cost-effectiveness של הבדיקות הגנומיות החדשניות בסרטן ריאה. במסגרת המחקר נבנה מודל כלכלי שהשווה בין סוגים שונים של בדיקות גנומיות בסרטן ריאה מסוג NSCLC אשר מצא כי שימוש בטכנולוגיית NGS כדי לאבחן בבת אחת את כל השינויים הגנומיים בגנים המקושרים לטיפול בסרטן מסוג זה כדאי יותר והביא לעלויות נמוכות יותר בהשוואה לבדיקות המקובלות הנעשות ברצף אחת אחרי השנייה. מסקנות החוקרים היו כי שימוש בטכנולוגיית ריצוף מקיפה מהדור הבא מובילה לאבחון מהיר יותר, לטיפול מדויק יותר, לחיסכון בביופסיות חוזרות ולבסוף גם לחיסכון תקציבי למערכת. המודל היה מבוסס על מיליון מבוטחים של Medicare וחברות ביטוח נוספות כאשר במסגרתו נחסכו 2.1 מיליון דולר ל-Medicare ורבע מיליון דולר לחברות הביטוח האחרות (4).

לסיכום, ריצוף גנומי מהדור החדש בטכנולוגיית Hybrid Capture מאפשר  לזהות במקביל מאות גנים ואת המוטציות הגנומיות והמדדים הגנומיים הגורמים לסרטן לשגשג ולהתפתח ולהמליץ כנגדם על טיפולים מכווני מטרה וטיפולים אימונולוגיים. זהו כלי אבחוני אמין ומדויק המשנה את אופן הטיפול בחולי סרטן ריאה בצורה דרמטית. טכנולוגיה זו מאפשרת התאמת טיפולים מדויקים המאריכים את חיי החולים משמעותית תוך שימור איכות חיים מרבית.

התקדמות משמעותית התרחשה בשנתיים האחרונות בתחום הביופסיה הנוזלית אשר מביאה לפתחנו את מיטב הכלים של הרפואה המותאמת אישית בסרטן ומאפשרת הן קיצור הזמן בין אבחון לטיפול, מסייעת בהתאמת הטיפול במקרים שבהם רקמה אינה זמינה או אינה מספקת ואף מסייעת בהתאמה מחודשת של טיפולים ביולוגיים לנוכח התקדמות המחלה והתפתחות עמידות נרכשת.

אין לי ספק שהנגשת הטכנולוגיה, הסולידית והנוזלית, לכלל האוכלוסיה תהווה בשורה חשובה לחולים אלה ולמובילות של מערכת הבריאות הציבורית.

ספרות:

  1. Journal of Thoracic Oncology Vol. 12 No. 2: 258-268
  2. https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/targeted-therapies/targeted-therapies-fact-sheet
  3. Journal of Thoracic Oncology Vol. 12 No. 2: 258-268
  4. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr);  http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_223721.html
נושאים קשורים:  מועמדות לסל,  סל התרופות
מאמרים נוספים שיעניינו אותך
תגובות