סרטן ריאה 06.07.2020

הטיפול בחולי סרטן ריאה החיובי ל-ALK

חולים עם מוטציה חיובית ב-ALK נהנים כיום מאפשרויות טיפול רבות וסיכוי להארכת חיים לשנים

מאת ד"ר שושנה קרן-רוזנברג, אחראית תחום סרטן הריאה, מרפאת לין, בי"ח כרמל

סרטן הריאה ממשיך לגבות חיי אנשים רבים: מעל 1,800,000 חולים חדשים מתגלים בעולם בשנה ורובם נפטרים ממחלתם.

בעשור האחרון אנו עדים לגילוי מספר רב של תרופות וטכנולוגיות לטיפול בסרטן ריאה אשר הביאו לפריצת דרך וגישות ייחודיות לטפול בסרטן אגרסיבי זה.  פותחו טיפולים ביולוגיים שונים: טיפולים ממוקדי מטרה TARGETED THERAPY, ANTIANGIOGENESIS THERAPY ו-IMMUNOTHERAPY  הניתנים במשלבים שונים, מבוססי מחקרים המביאים להארכת חיים ואפילו לריפוי.

בכ-50% מסרטני הריאה מסוג אדנוקרצינומה יש ביטוי למוטציות, אבל רק בכ-30% מהמקרים המוטציה היא DRUGGABLE, כלומר מוטציה שאפשר להתאים לה טיפול ממוקד מטרה.

EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF ורבים אחרים הם דוגמאות לגנים שעשויים להיות מוטנטים ומהווים DRIVERS להובלת אותות לתא הסרטני. האות מגיע לקולטן חלבוני על קרום התא ובהמשך גורם לשרשרת ארועים תוך תאיים המביאה בסופו של דבר להתחלקות יתר של התא ושגשוגו.

השינוי הגנומי ב-ALK הוא תוצאה של חיבור / FUSION בין שני גנים משני כרומוזומים שונים ALK-4 EML המקודד לחלבון / קולטן הנמצא על קרום התא והוא המטרה לטיפול.

כ-3%-5% מחולי סרטן הריאה בישראל מבטאים את השינוי הגנומי ב-ALK. חולים אלה מתאפיינים בגיל צעיר בממוצע גיל 50, לא מעשנים ובהיסטולוגיה של אדנוקרצינומה. כמו כן, חולים אלו מתאפיינים לרוב בריבוי גרורות מוחיות כבר בהתייצגות המחלה או שעתידים לפתחן בהמשך.

CRIZOTINIB /XALKORY היתה התרופה הראשונה שהראתה יעילות בטיפול בחולים עם מוטציית ALK.

מחקר ה-1014 PROFILE מ-2012 השווה בין טיפול כימותרפי שהיה הסטנדרט באותה תקופה ל-CRIZOTINIB והדגים תוצאות יעילות מרשימות עם יתרון בולט ל-CRIZOTINIB, הן מבחינת אחוז התגובה (ORR) והן מבחינת הזמן להתקדמות המחלה (PFS) עם HR של 0.45 ובכך הפך ל-STANDARD OF CARE בחולי סרטן ריאה עם ALK חיובי. למרות התוצאות הטובות, פעילות התרופה במוח קטנה עקב מנגנון הרחקה של התרופה מה-BBBי(BLOOD BRAIN BARRIER) במוח.

ALECTINIB / ALECENSA פותחה בשלב מאוחר יותר לטיפול במחלה זו. מדובר בתרופה פומית ספציפית בעיקר לחולי ALK עם אפיניות גבוהה לקולטן, אך לעומת הקודמת יתרונה בכך שהינה בעלת חדירות גבוהה למוח.

כאן בוצעו 3 מחקרי פאזה שלישית (כלומר השואת תרופת המחקר לטיפול הסטנדרדי שהיה CRIZOTINIB באותה תקופה), כל שלושת המחקרים הדגימו שיפור דרמטי בתוצאות היעילות:

מחקר ה-ALEX מ-2017 השווה בין CRIZOTINIB במינון של 250 מ''ג פעמיים ביום ו-ALECTINIB במינון של 600 מ''ג פעמיים ביום. המחקר היה רנדומלי, בקבוצת המחקר עם ALECTINIB היו 152 חולים ובקבוצת הביקורת עם CRIZOTINIB היו 151 חולים.

במעקב של 48 חודשים ALECTINIB נמצאה יעילה הן ב-PFS עם HR של 0.43 והן בהישרדות (OS). נמצא כמו כן, כי בחולים עם גרורות מוחיות, הנחשבים לחולים בעלי פרוגנוזה גרועה, ה-PFS היה 25.4 חודשים בקבוצת ה-ALECTINIB לעומת רק 7.4 חודשים בקבוצת ה-CRIZOTINIB. במעקב של 5 שנים אשר עודכן בכנס ASCO מיוני 2020, נמצא כי כ-62.5% מהחולים בקבוצת ה-ALECTINIB עדיין בחיים לעומת רק כ-45.5% מקבוצת ה-CRIZOTINIB.

כמו כן, התקיימו שני מחקרי פאזה III נוספים – J-ALEX שנעשה על חולי ALK מיפן ו-ALESIA, שנעשה על חולי ALK אסיאתיים, אשר תמכו בתוצאות מחקר ה-ALEX.

מאז 2019 התרופה בסל בקו ראשון. התרופה נסבלת היטב, מבחינת תופעות לוואי לציין בעיקר הפרעות גסטרואינטסטינליות (בחילה, כאב בטן) צבירת נוזלים וכן הפרעה באנזימי כבד או היפונתרמיה, פנאומוניטיס והפרעה כלייתית נדירות יותר.

ALECTINIB פועלת מהר ובמספר חולים אשר טופלו במחלקתינו נצפתה תגובה מהירה עם DISCREPANCE בין מצבו האמיתי של החולה מבחינת היקף המחלה: גרורות מפושטות לעיתים קרובות במספר אתרים מוח, ריאה, כבד, שלד, לבין מצבו הקליני הטוב: אסימפטומטי, ממשיך לעבוד, חי חייים מלאים עם איכות חיים טובה.

שתי תרופות נוספות לטיפול בחולי סרטן ריאה החיובי ל-ALK אושרו בישראל השנה לטיפול והן BRIGATINIB ו-LORLATINIB.

במחקר ALTA-1L הושוותה התרופה BRIGATINIB ל-CRIZOTINIB. ב-12 חודשי מעקב, 67% ממטופלי BRIGATINIB היו ללא התקדמות המחלה (PFS) לעומת רק 43% בקבוצת CRIZOTINIB עם HR של 0.49. כמו כן נצפתה תגובה מוחית גבוהה יותר בקבוצת ה-BRIGATINIB לעומת קבוצת ה-CRIZOTINIB.
התרופה LORLATINIB פעילה מאד לאחר טיפול ראשוני ב-ALECTINIB ובתרופות אחרות, עם PFS נוסף של כ-5.5 חודשים אחרי ה-ALECTINIB. התרופה יעילה כמו כן כנגד מוטציות עמידות נדירות כמו 1202 G.

סל התרופות היה נדיב בשנת 2020 והכליל את כל שלוש התרופות הנ"ל לטיפול בחולי סרטן ריאה החיובי למוטציית ALK. הרופא יכול לבחור רצף טיפולי לפי שיקולו.

אז כיצד בוחרים את סדר הטיפולים לאור שפע התרופות שברשותינו?

תרשים הזרימה המופיע בתמונה כולל הצעה לביופסיה חוזרת לאחר התקדמות על טיפול קו ראשון ב-ALECTINIB, אשר ניתן לעשות כדי לבדוק מוטציות עמידות שונות של גן ה-ALK.

לסיכום, חולים עם מוטציה חיובית ב-ALK נהנים כיום מאפשרויות טיפול רבות וסיכוי להארכת חיים לשנים.

References:

  • Ross Camidge, et al. N Engl J Med 2018.
  • Mok T. et al. ESMO 2019. Poster 1484 PD
  • Mok, et al. Ann Oncol 2020
  • Peters, et al. N Engl J Med 2017
  • Alice T. Shaw, et al. MBBS TH LANCET 2017
  • Le T, Gerber DE. Semin Cancer Biol 2017
  • Shaw AT et al. Lancet Oncol 2011
  • Guerin A et al. J Med Econ 2015
  • Rangachari D et al. Lung Cancer 2015
  • Soda et al. Nature 2007
  • Journal of Thoracic Oncology 2016 11, 613-638
נושאים קשורים:  סרטן ריאה,  סרטן ריאות חיובי ל- ALK,  מוטציה