אימונותרפיה 06.08.2020

גידולי כיס שתן - מטיפול רחב לרפואה מותאמת אישית

מעכבי FGFR כאפשרות טיפולית ממוקדת

מאת ד"ר צחי נוימן, רופא בכיר, מרכז תחום פתולוגיה GU, המחלקה לפתולוגיה בבי"ח הדסה

גידולי כיס שתן החודרים לשריר הדופן ונמצאים בשלב מתקדם או גרורתי הינם גידולים שכיחים המהווים אתגר טיפולי.

כקו ראשון לטיפול נמצאים הטיפולים הכימותרפיים מבוססי Cis-platin. כקו שני ניתן לשקול טיפול אימונותרפי לאוכלוסיית החולים המתאימה, קו כימותרפי אחר או, כפי שמתפתח לאחרונה, טיפול המותאם לאפיון המולקולרי של הגידול.

החלבונים ממשפחת Fibroblast growth factor receptorsי(FGFRs) הינם רצפטורים מסוג טירוזין קינאז הנמצאים על פני השטח של ממברנת התא של תאים שונים בגוף (תמונה מספר 1). הפעלה של רצפטורי FGFR גורמת לזרחון שיירי חומצת אמינו טירוזין וכתוצאה מכך להפעלה של שרשרת הולכת סיגנל תוך תאית דרך החלבונים RAS-MAPK, PI3K-AKT, PLCγ ו-STAT. מסלול הולכת סיגנל זה משתתף בבקרה על גדילה, שרידות ונדידת תאים ולכן מהווה מטרה אטרקטיבית לטיפול בסרטן.

מחקרים מראים כי בחלק מהגידולים הסרטניים ישנם שינויים בגנים לרצפטורי FGFR הגורמים לשפעול הגנים הללו. עובדה זאת מלמדת על חשיבות שינויים גנטיים אלו כמובילים להתפתחות והתקדמות של גידולים בכיס השתן.

ישנם כיום מספר מעכבים לקולטני FGFR הנמצאים בשלבים שונים של ניסויים קליניים. האפשרויות הטיפוליות נבחנות לגידולים מגוונים המבטאים שינויים אלו, ובהם urothelial carcinoma, cholangiocarcinoma ואחרים.

בגידולי כיס השתן מסוג urothelial carcinoma נמצא כי שינויים ברצפטורים אלו אופייניים בעיקר לקבוצת ה-"Luminal papillary tumors" המתאפיינת בסביבה אימונוגנית חלשה ובתגובה נמוכה לאימונותרפיה.

מחקר שפורסם ב-New England Journal of Medicine ביולי 2019 סיכם מחקר פאזה שניה בטיפול במעכב טירוזין קינאז (Erdafitinib) הספציפי לרצפטורים מסוג זה. תרופה זאת מעכבת את פעילות הקינאז של כל ארבעת סוגי הרצפטורים מסוג FGFR. המחקר הדגים שיעור תגובה (RR) של 40% בחולי סרטן כיס השתן בשלב מתקדם אשר התאפיינו בשינויים מולקולריים מסוגים שונים ברצפטור. מעניין לציין כי חולים שטופלו קודם לכן באימונותרפיה השיגו אף שיעור תגובה גבוה יותר. ייתכן והדבר נובע מהעובדה כי הטיפול משפיע גם על הסביבה הגידולית (tumor microenviroment) והופך אותה לאימונוגנית יותר. על פי היגיון זה ישנם כיום מספר מחקרים קליניים המשלבים טיפול המוכוון לרצפטור FGFR יחד עם טיפול אימונותרפי.

באפריל 2019 אישר ה-FDA את התרופה למטופלים עם קרצינומה של כיס השתן עם שינויים בגנים FGFR3 או FGFR2 שמחלתם התקדמה אחרי טיפול עם כימותרפיה המכילה פלטינום.

בהמשך, הטיפול נכנס לסל הבריאות הישראלי, על פי החלטת ועדת הסל לשנת 2020 בהתוויה כדלקמן: "טיפול בסרטן urothelial מתקדם מקומי או גרורתי עם שינויים גנטיים מסוג FGFR בחולים שמחלתם התקדמה לאחר טיפול כימותרפי". בהתאם הוכנסה לסל הבריאות הבדיקה הספציפית לחולים המועמדים לטיפול.

הבדיקה therascreen FGFR RGQ RT-PCR מבוססת על real-time PCR, המיועד לזיהוי איכותי של מוטציות ב-FGFR, ומתבצעת על RNA המופק מרקמת גידול חודרני שנלקחה מכיס השתן.

נכון להיום, שיטה זו הינה היחידה המאושרת לבדיקה על ידי ה-FDA על מנת לקבל טיפול ב-erdafitinibי(companion diagnostic). היא מתבצעת בבית החולים הדסה, וניתן לבקשה עבור כל חולה עם סרטן כיס שתן מתקדם או גרורתי לאחר טיפול כימותרפי.

EM-39100

נושאים קשורים:  אימונותרפיה,  מעכבי FGFR,  גידולי כיס שתן