פסוריאזיס 07.12.2020

Skyrizi - תרופה ביולוגית חדשה לטיפול בפסוריאזיס וולגריס

Skyrizi היא תרופה ביולוגית חדשה לטיפול בפסוריאזיס וולגריס, החוסמת את פעילותו של IL-23, ציטוקין בעל תפקיד מפתח בשלב המוקדם של התהליך הדלקתי

פסוריאזיס (צילום: אילוסטרציה)
פסוריאזיס (צילום: אילוסטרציה)

מאת ד"ר מיכאל זיו, מנהל מחלקת עור, המרכז הרפואי העמק, עפולה

פסוריאזיס היא מחלת עור דלקתית כרונית הפוגעת ב-2%-3% מהאוכלוסיה. התפתחות המחלה מקורה בגורמים גנטיים וסביבתיים אשר בתורם מביאים לשפעול תהליך דלקתי שסופו בשגשוג מואץ של תאי האפידרמיס.

הביטוי השכיח של המחלה הוא הופעת נגעים אדומים מכוסי קשקשת כסופה, בפיזור סימטרי, בחלקים המישרים של הגפיים, גו ובמקרים רבים גם בקרקפת. צורת ביטוי זו מכונה PSORIASIS VULGARIS. יחד עם זאת יכולה המחלה לערב למעשה כל אזור בגוף, כולל כפות הידיים והרגליים, ציפורניים ואיבר המין.

ראוי לציין שבקרב חולי הפסוריאזיס היארעות מוגברת של דלקת מפרקים, טרשת עורקים ומחלות קרדיווסקולריות, תסמונת מטבולית ודיכאון (1). מכאן שלמחלה השלכות על תפקודם, איכות חייהם ובריאותם הכללית של החולים.

שיטות ומדדים לקביעת חומרת המחלה

שני הכלים עיקריים קובעים את חומרת המחלה. הראשון, מדד BSAי(Body Surface Area) - בשיטה זו אחוז אחד של שטח הגוף נקבע על פי כף ידו של המטופל. על פי מדד זה מקובל לסווג את המחלה לשלוש דרגות חומרה (קלה - עד 3%, בינונית - 3%-10% וקשה - יותר מ-10%).

מדד נוסף שבו מרבים להשתמש במחקרים קליניים הוא PASIי(Psoriasis Area and Severity Index) - כלי חישוב כמותי הכולל את המשתנים: דרגת האודם, עובי הרובד, עובי הקשקש, מידת פיזור הנגעים ומיקומם. הדירוג נע בין 0 (הפוגה מוחלטת) ל-72 (חומרה מירבית). במחקרים הקליניים הבודקים יעילותה של תרופה נחשב בעבר PASI 75 כמדד העיקרי להגדרת הצלחה טיפולית. כלומר, מספר המטופלים אצלם חל שיפור של 75% ומעלה בתום תקופת המעקב, בהשוואה למצבם בזמן הגיוס. בשנים האחרונות, בעקבות פיתוחן של תרופות ביולוגיות יעילות יותר נקבע PASI 90 (כלומר, שיפור של 90% לפחות) כמדד המוביל.

מדד חשוב נוסף, המדרג את איכות חיי המטופל, הוא ה-DLQIי(Dermatology Life Quality Index). בשיטה זו הדירוג נע בין 0 (ללא כל פגיעה באיכות החיים) ל-30 (פגיעה מרבית באיכות החיים).

הטיפול הביולוגי בפסוריאזיס

ארסנל הטיפולים בפסוריאזיס הוא מגוון ונקבע על פי חומרת המחלה ומיקום הפריחה. הטיפולים כוללים משחות, פוטותרפיה, טיפול אקלימי בים המלח, טיפולים סיסטמיים - Methotrexate, Acitretinי(Neotigason), יCyclosporine ו-Apremilastי(Otezla).

על התרופות הביולוגיות הוותיקות נמנות Etanercept (Enbrel), Infliximab י(Remicade), Adalimumab (Humira), שלושתן כנגד הציטוקין TNF, ו-Ustekinumabי(Stelara), מכוונת כנגד IL 12/23. תרופות חדשות יותר הן Secukinumabי(Cosentyx) ו-Ixekizumabי(Taltz), החוסמות את הציטוקין IL-17A. שתי תרופות אלו מציגות יעילות גבוהה יותר מקודמותיהן, כך שבשיעור גבוה מקרב המטופלים מושגת הטבה של יותר מ-90% (PASI-90) במצבם.

הטיפול הביולוגי ניתן רק לאחר שלא הושגה הטבה מספקת עם הטיפולים האחרים שפורטו לעיל ובהתאם להנחיות שנקבעו בסל התרופות. כל התרופות ניתנות בהזרקה תת עורית, למעט Infliximab הניתנת בעירוי תוך ורידי. ככלל, נחשבים טיפולים אלה כיעילים ובטוחים לטיפול בפסוריאזיס. עם זאת, כמובן, לא כל טיפול מביא להטבה הרצויה או שלאורך זמן ייתכן פיחות בהשפעתו המיטיבה. במקרים אלה נדרש מעבר בין טיפול ביולוגי אחד למשנהו.

Skyrizi – תרופה חוסמת אינטרלאוקין 23

משפחת התרופות האחרונה שנכנסה לשוק מבחינה כרונולוגית היא זו של חוסמי אינטרלאוקין 23 שנקשרים באופן ספציפי אל תת היחידה p19 שלו. בישראל רשומים שני תכשירים ממשפחה זו: Tremfya) guselkumab) ו-Skyrizi) risankizumab).

בשנת 2000 נתגלה הציטוקין IL-23, המכיל תת יחידה חלבונית – P40, בריכוז מוגבר בפסוריאזיס. תת היחידה P40 נמצאת גם בציטוקין IL-12, שתפקידו בהתפתחות המחלה התברר כזניח.

בשנת 2003 נתגלה הציטוקין IL-17A, כתוצר של שפעול שורת תאי T מסייעים חדשה על ידי IL-23, שהוגדרה שנתיים מאוחר יותר כ-'Th17'. הציר האימוני IL-23/Th17 נחשב לציר המרכזי בפתוגנזה של פסוריאזיס, כש-IL-23 נמצא כציטוקין רגולטורי בעל תפקיד מפתח בשלב המוקדם של התהליך האימונולוגי (upstream) בפסוריאזיס.

בשנת 2004 נמצא של-IL-23 תת יחידה חלבונית ייחודית-P19, המבדילה אותו מ- L-12 (לו מייחסים תפקיד מגונן כנגד התפתחות ממאירות) ועל בסיס גילוי זה הותחל בפיתוח נוגדן המכוון כנגד מרכיב זה של IL-23, במטרה לחסום את פעילותו (2).

(Risankizumab (Skyrizi

Skyrizi הוא נוגדן חד שבטי מסוג IgG1, המשווק על ידי חברת Abbvie. בשני מחקרים קליניים אקראיים וכפולי סמיות, פאזה 3 (UltiMMa-1 ו-UltiMMa-2) שבהם נבדקה יעילות התרופה במתן תת עורי במינון 150 מ"ג מול ustekinumabי(Stelara) או אינבו.

בפסוריאזיס בינונית-קשה, הושג במחקר UltiMMa-1, לאחר 16 שבועות, שיפור של 90% (PASI 90) בקרב 75.3% מהמטופלים ב-Skyrizi לעומת 4.9% מקבוצת האינבו וב-42% מהמטופלים ב-Ustekinumab.

מחקר ה-UltiMMa-2 הציג נתונים דומים עם PASI 90 בקרב 74.8% מהמטופלים בתרופה לעומת 2% מקבוצת האינבו ו-47.5% מהמטופלים ב-ustekinumab. בתום 52 שבועות ב-UltiMMa-1 הושג PASI 90 בקרב 81.9% מהמטופלים ב-Skyrizi לעומת 44% ב-Ustekinumab. הבדלים דומים הוצגו גם ב-UltiMMa-2י(80.6% לעומת 50.5%, בהתאמה).

במחקר UltiMMa-1 הושגה ספיגה מוחלטת (PASI 100) ב-56.3% מהמטופלים בתרופה לעומת 21% מהמטופלים ב-Ustekinumab. ב-UltiMMa-2 הוצגו הבדלים דומים (59.5% לעומת 30.3%, בהתאמה) בתום 52 שבועות.

היעד של 0/1 במדד איכות החיים (DLQI) הושג בשבוע 16 במחקר הראשון בקרב 65.8% מהמטופלים ב-Skyrizi לעומת 43% ממטופלי ה-ustekinumab ו-7.8% מקבוצת האינבו. במחקר השני דווח על השגת היעד ב-66.7% מקרב המטופלים לעומת 46.5% ו-4.1%, בהתאמה (3).

בשני המחקרים לא נמצא הבדל מהותי בשיעור ובאופי תופעות הלוואי בין 2 הטיפולים וקבוצת האינבו. תופעות הלוואי העיקריות (בקרב 5% <) בתום 16 שבועות היו זיהום בדרכי הנשימה העליונות, פסוריאזיס ושלשול, ובתום 52 שבועות: זיהום נגיפי בדרכי הנשימה העליונות, זיהום בדרכי הנשימה העליונות, זיהום בדרכי השתן,  שפעת וכאבי הראש.

מחקר ה-LiMMitless, מחקר ההמשך למחקרי ה-RCT פאזה III,יULTIMMA 1-2, נבדקה יעילות הטיפול ב-Skyrizi במינון 150 מ"ג מדי 12 שבועות לאורך 136 שבועות. 85.5% מהמטופלים השיגו 90 PASI בתום 52 השבועות הראשונים. תוצאה זו נשמרה אצל 94.7% מתוכם לאורך 84 שבועות נוספים. בקרב 82% מהמטופלים שהשיגו PASI 100 בתום 52 שבועות נשמרה תוצאה זו גם לאחר 84 שבועות נוספים (4).

במחקר אקראי וכפול סמיות פאזה 3 נוסף (IMMvent), נבדקה יעילות התרופה כנגד adalimumab. המחקר נערך בשני שלבים, כך שבשלב הראשון, שנמשך 16 שבועות, חולקו המטופלים לשתי קבוצות, ובשלב השני, שנמשך משבוע 16-44, חולקו המטופלים ב-adalimumab שהגיבו חלקית, באופן אקראי לשתי תת קבוצות, כך שחלקם המשיכו עם הטיפול ולחלקם הוחלף הטיפול ל-Skyrizi במינון 150 מ"ג. בשבוע 16 השיגו 72% מהמטופלים ב-Skyrizi יעד של PASI 90 לעומת 47% בקבוצת הביקורת, ומקרב המטופלים שעברו רה-רנדומיזציה לאחר השבוע ה-16 הושג היעד של PASI 90 בתום 44 שבועות בקרב 66% מהמטופלים אצלם הוחלף הטיפול ל-Skyrizi לעומת 21% מאלה שהמשיכו עם adalimumab. גם במחקר זה לא נמצא הבדל מהותי בפרופיל הבטיחותי בין התרופות, ותופעות הלוואי העיקריות שדווחו היו זיהום בדרכי הנשימה העליונות וכאב ראש (5).

במחקר נוסף, IMMERGE, בו נבדקה יעילות Skyrizi אל מול SECUKINUMAB בחולים עם פסוריאזיס בינונית עד קשה, נמצאה התרופה כיעילה לפחות כמו SECKUKINUMAB בהשגת המטרה הראשונית, PASI 90 לאחר 16, ויעילה משמעותית לאחר 52 שבועות, 87% לעומת 57%, בהתאמה (איור 1) וכן בהשגת היעדים המשניים של עליונות בהשגת PASI 75 ו-PASI 100 לאחר 52 שבועות. כך למשל הושג PASI 100 ב-66% מהמטופלים בתרופה לעומת  40% עם SECUKINUMABי(6).

איור 1 (6)

במטה-אנליזה שפורסמה על ידי האיגוד הדרמטולוגי הבריטי (BAD) והקיפה 62 מחקרים אקראיים כפולי סמיות, בהם טופלו למעלה מ-44,000 חולי פסוריאזיס במגוון הטיפולים הביולוגיים הקיימים, דורגה Skyrizi כבעלת היעילות והסבילות המירביים (7).

לסיכום, Skyrizi היא תרופה ביולוגית חדשה לטיפול בפסוריאזיס וולגריס, החוסמת את פעילותו של IL-23, ציטוקין בעל תפקיד מפתח בשלב המוקדם של התהליך הדלקתי. לתרופה יעילות ופרופיל בטיחות גבוהים מאוד הנשמרים לאורך זמן.

מאז נרשמה Skyrizi בארץ, בינואר 2020, ולאחר מתן התרופה על ידי למספר לא מבוטל של חולים התרשמתי מיעילותה הגבוהה, מבטיחותה ושביעות רצון רבה בקרב מרבית המטופלים.

התרופה ניתנת בשתי זריקות תת עוריות במינון 75 מ"ג (סה"כ 150 מ"ג) בשבוע O, כעבור ארבעה שבועות ובהמשך מדי 12 שבועות.

ספרות:

1. Richard MA, Barnetche T, Horreau C, et al. Psoriasis, cardiovascular events, cancer risk and alcohol use: Evidence-based recommendations based on systematic review and expert opinion. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013; suppl. 3, 2-11

2. Girolomoni G, Strohal R, Puig L, et al. The role of IL-23 and the IL-23/Th17 immune axis in the pathogenesis and treatment of psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017; 31:1616-1626

3. Gordon Kb, Strober B, Augustin M, et al. Efficacy and safety of risankizumab in moderate to severe plaque psoriasis (UltiMMa-1 and UltiMMa-2): results from two duble-blind, randomized, placebo-controlled and ustekinumab-controlled phase 3 trials. Lancet, 2018 Aug; 25:650-661

4. Strober B, et al. Poster 1714, presented at the European Academy of dermatology and Venereology congress. October 9-13, 2019, Madrid, spain.

5. Reich K, Gooderham M, Thaci D, et al. Risankizumab compared with adalimumab in patients with moderate to severe plaque psoriasis (IMMvent): a randomized, double-blind, active-comperator-controlled phase 3 trial. Lancet 2019 Jul . pii: S0140-6736(19)30952-3

6. Warren, R.B, et al. Risankizumab Versus Secukinumab in Patients with Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis: A Phase 3 Trial. 2020 AAD Meeting (Virtual). American Academy of Dermatology Annual Meeting. 2020.

7. Mahil SK, et al. Poster 96, presented at the British Association of Dermatologists 99th Annual Meeting; 2–4 July 2019; Liverpool, UK.

נושאים קשורים:  פסוריאזיס,  טיפול ביולוגי,  Skyrizi,  Risankizumab