אורואונקולוגיה 10.12.2020

האם קיטרודה עשויה להוות אלטרנטיבה ראויה לכריתת כיס השתן בחולי סרטן כיס שתן לא חודרני שאינו מגיב ל-BCG?

ההתוויה החדשה של פמברוליזומאב עשויה לשנות את המשוואה לקבוצת מטופלים ייחודית של חולים עם סרטן לא חודרני של כיס השתן

מאת פרופ' גלעד א. עמיאל, מנהל המחלקה האורולוגית, המרכז הרפואי רמב"ם, חיפה

על פי נתוני ארגון הבריאות העולמי, סרטן כיס שתן הוא הרביעי בשכיחותו בגברים ושישי בסך הכל. בישראל אובחנו קרוב ל-1,500 מקרים חדשים ב-2018 וכן נפטרו 457 חולים, בעיקר גברים (1).

אנו מחלקים סרטן כיס שתן לשטחי (Stage Ta-T1), שחודר רק לאפיתל תאי המעבר שמצפה מבפנים את כיס השתן או הממברנה מתחתיו (Transitional Cell Layer & Basement membrane – Lamina Propria) ולסרטן חודרני שפולש לשכבת השריר ומעבר לו (StageT2-T4). הסיבה לחלוקה זו היא הטיפול השונה לחלוטין המוענק לכל אחד מהמצבים. בעוד שבסרטן לא חודרני ניתן לטפל בכריתה מקומית ושטיפות לתוך כיס השתן, הרי שבסרטן חודרני אנו נאלצים ברוב המקרים לכרות את כיס השתן, לבצע ניקוי יסודי של בלוטות לימפה אזוריות ולבצע הטיית שתן, במקרים רבים בשילוב עם כימותרפיה.

על מנת לקבוע גישה טיפולית אנו בודקים גם את מידת האגרסיביות של התאים  (Low Grade vs. High Grade). זאת כיוון שאחוז משמעותי מהמטופלים שמתייצגים עם סרטן שטחי בדרגת ממאירות גבוהה נוטה להתקדם לסרטן חודרני. אחד האתגרים הגדולים במחלה זו הוא למנוע ממטופלים לעבור מסרטן לא חודרני לסרטן חודרני מסכן חיים.

רוב המטופלים עם סרטן כיס שתן מתגלים לאחר שחוו אירוע של דם בשתן, לעתים עם קרישים. הבירור במצב זה כולל שתן לציטולוגיה, CT בפרוטוקול ייחודי לדרכי השתן וציסטוסקופיה – הסתכלות ישירה לתוך כיס השתן. שתן לציטולוגיה ידגים בעיקר תאי סרטן בדרגת ממאירות גבוהה (High Grade).יCT ידגים מידת ההתפשטות של הגידול לעומק דופן כיס השתן, לבלוטות אזוריות והאם כבר יש גרורות רחוקות. ציסטוסקופיה מאפשרת אבחון תוך הסתכלות ישירה של גודל ומיקום הגידול והאם יש אפשרות לכריתה מקומית מלאה של הנגע. למזלנו, רוב המטופלים (80%) מאובחנים עם מחלה לא חודרת שריר (2).

האתגר בטיפול

אחד האתגרים בטיפול בסרטן כיס שתן שטחי לא חודרני הוא שיעור החזרות הגבוה של המחלה – מעל 50%, לרוב בתוך השנה הראשונה לאחר הכריתה הראשונית. על מנת להוריד ככל שניתן את שיעור החזרה, אנו מבצעים כיום שטיפות לתוך כיס השתן במטרה להרוג תאי סרטן בנפח מיקרוסקופי (שלא ניתן לראות ב-CT או בציסטוסקופיה) שנשארו ושעלולים להתפתח לחזרה של הגידול בכיס השתן.

הטיפול הפופולרי ביותר הקיים מעל 40 שנה הוא שטיפות עם Bacille Calmette Guerinי(BCG) - זן מוחלש של חיידקי שחפת. הזרקת התאים לתוך שלפוחית השתן גורמת לתגובה דלקתית–חיסונית שהורגת את תאי הסרטן. הצלחת הטיפול תלויה בתגובה החיסונית של המטופל ולכן לא מתאימה לכל אחד. מי שמוחלש חיסונית, כגון קשישים או מטופלים שעברו השתלת איבר וכיום מקבלים נוגדי דחייה, לא מתאים לקבלת הטיפול. כמו כן, יש תופעות לוואי מרובות ולא כל מטופל מצליח להשלים את הטיפול.

קיימים טיפולים נוספים שאינם תלויים בתגובה החיסונית של המטופל והם מבוססים על הזרקת כימותרפיה מקומית כשטיפות לתוך חלל כיס השתן ומוות של תאי הסרטן בעקבות המגע הישיר עם החומר. הטיפול השכיח ביותר הוא Mitomycin Cי(MMC). יש גם אפשרות למתן MMC תוך חימום דופן כיס השתן באמצעות גלי רדיו (Synergo) המגביר את יעילות הטיפול.

כיום, ההמלצה הגורפת בעת חזרה מהירה (תוך פחות משנה) של גידולים בדרגת ממאירות גבוהה בכיס השתן היא לבצע כריתה רדיקלית של כיס השתן (3). זאת, כיוון שנמצא שזהו סימן פרוגנוסטי רע וברבים מהמטופלים המחלה תתקדם לסרטן חודרני ואף עלולה להתפשט לבלוטות אזוריות.

עם חזרת המחלה, הדילמה היא האם לתת קורס נוסף של שטיפות כגון BCG או MMC, או להתקדם ישירות לכריתת כיס שתן. טיפול נוסף של שטיפות עלול לסכן אותם בהתקדמות מהירה של המחלה. לעומת זאת, כריתת כיס שתן למחלה שטחית נשמעת לרבים מהמטופלים והמטפלים כאחת כגזירה קשה. לצערנו, אין לנו כיום טיפול מוכח נוסף להציע למטופלים אלה, למעט כריתת כיס שתן.

הניתוח מחולק לשלושה שלבים: כריתת כיס השתן והערמונית אצל גברים וכיס השתן עם או בלי רחם + שחלות+ חצוצרות והחלק הקדמי של הנרתיק, ניקוי בלוטות לימפה יסודי של האגן והטיית שתן עם קטע מעי כתחליף לכיס השתן. זהו ניתוח עם תחלואה גבוהה יחסית: כ-25%-30% של סיבוכים משמעותיים ותמותה מדווחת של 2%-3% בתוך 30 יום. כמו כן, כ-85% יוצאים מהניתוח עם הטיית שתן שבה יש שקית חיצונית המודבקת לעור, שאוספת באופן קבוע את השתן, בדומה לקולוסטומיה אחרי כריתת מעי גס. רק ל-15% מהמטופלים בונים כיס שתן חדש ממקטע ארוך של מעי דק.

אמנם התחלואה סביב הניתוח כיום שונה מבעבר עם שילוב של פרוטוקולים ייעודיים של Early Recovery After Surgeryי(ERAS) ומעבר לניתוחי כריתת כיס שתן בגישה רובוטית, אולם עדיין מדובר בניתוח גדול מאוד שמשנה את איכות החיים של רוב המטופלים.

פתרון אפשרי – טיפול ביולוגי

בשנים האחרונות אנו עדים לנחשול של טיפולים אימונולוגיים-ביולוגיים לסוגי סרטן רבים, בעיקר בשלבים מתקדמים של המחלה. גם בסרטן כיס שתן יש עבודות רבות המוכיחות את יעילות התרופות הללו בעיקר בסרטן גרורתי. אחת התרופות שהדגימה הצלחה מרשימה בחולים אלה היא Keytrudaי (Pembrolizumab) ולאחרונה אף בוצעו מספר מחקרים לברר את יעילות התרופה בשלבים מוקדמים יותר של המחלה. קרי, לאלה עם מחלה לא חודרנית אולם שנכשלו עם טיפול מקומי וההמלצה הטיפולית היחידה עבורם היא כריתה רדיקלית של כיס השתן, על כל המשתמע מכך.

פמברוליזומאב היא תרופה אימונותרפית המגייסת את מערכת החיסון של הגוף להילחם בגידול הסרטני, זאת על ידי חסימת חלבון PD-1 המצוי על פני תאי המערכת החיסונית מסוגT . בפעולה זו היא משיבה לתאי ה-T את התכונה של זיהוי התאים הסרטניים ואת היכולת להשמידם (4). התרופה ניתנת לווריד אחת לשלשה שבועות.

לתרופה, כמו לכל הטיפולים לסרטן בכלל ותרופות אימונותרפיות בפרט, תופעות לוואי ידועות מרובות. התופעות השכיחות שתוארו ספציפית לתרופה זו כוללים תשישות ועייפות, תגובה עורית הכוללת פצעונים על הפנים, הצוואר והגב ולעתים אף יובש וגרד בעור; שלשולים, בחילות והקאות שכיום יש תרופות יעילות שעשויות למנוע או להחליש את עוצמתן. כמו כן דווח על כאב ונפיחות במפרקים.

כיום ההתוויות המאושרות לטיפול בפמברוליזומאב בסרטן דרכי השתן מתקדם מקומי או גרורתי הן בחולים שאינם מתאימים לטיפול בכימותרפיה מבוססת על ציספלטין (cisplatin) ושהגידול שלהם מבטא PD-L1י(CPS>10) או בחולים שאינם מתאימים לטיפול בציספלטין ללא תלות בסטטוס רצפטור PD-L1. כמו כן, בחולים שחוו התקדמות המחלה במהלך או אחרי טיפול בכימותרפיה מבוססת פלטינום (5). כתוצאה מכך, יש ניסיון מצטבר רב במתן התרופה לחולי סרטן כיס שתן עם עדויות רבות ליעילות התרופה במחלה מתקדמת.

לאחרונה פורסמה עבודה רב-מרכזית (KEYNOTE-057) שבדקה את היעילות והבטיחות של מתן פמברוליזומאב לחולים עם מחלה לא חודרנית, שלא הגיבו ל-BCG ולהם בגידול גם (CIS)יCarcinoma In Situ - ממצא פתולוגי שטחי אולם בדרגת ממאירות גבוהה - אשר סירבו או לא היו יכולים לעבור כריתה רדיקלית של כיס השתן (6). נצפתה היעלמות המחלה (CR) ב-40.6% מהמטופלים. חציון משך התגובה המלאה עמד על ל 16.2 חודשים (טווח 30.4-0 חודשים).

יתרה מכך, במקרים מעטים בלבד נצפתה התקדמות למחלה חודרת שריר באלה שעברו לבסוף כריתת כיס שתן. פרופיל תופעות הלוואי של התרופה לא היה שונה מדיווחים קודמים בספרות. מחקר כפול סמיות עם קבוצת בקורת הוא בעייתי במקרה של החולים הללו. הדבר היה מחייב לתת פלצבו ולא לטפל כלל בקבוצה של מטופלים בסיכון גבוה להתפתחות מחלה חודרת שריר ואף מחלה גרורתית. לכן, למרות שמדובר במחקר חד-זרועי ולא במחקר כפול סמיות, אישרו לאחרונה ה-FDA ומשרד הבריאות הישראלי את הטיפול בפמברוליזומאב לחולים עם סרטן לא חודרני עם דרגת ממאירות גבוהה, שאינם מגיבים ל-BCG ומסרבים או שאינם יכולים לעבור כריתה רדיקלית של כיס השתן (5, 7).

לסיכום, למרות שמדובר בקבוצה קטנה יחסית של חולים עם סרטן לא חודרני של כיס השתן, אין לנו כיום מענה או טיפול יעיל למצבם ומדובר בצורך רפואי אמיתי. ההתוויה החדשה של פמברוליזומאב עשויה לשנות את המשוואה לקבוצת מטופלים ייחודית זו.

KEYNOTE-057: שיעור תגובה כולל בהערכה ראשונה (6)

a Defined as patients who at first assessment had CIS ± papillary tumor
b Defined as pathologically confirmed appearance of papillary tumor (high-grade Ta or T1) without CIS at first evaluable assessment
c Increase in stage from CIS and/or high-grade Ta at baseline to T1 disease
d Patient developed new liver lesions (substantiated by imaging) and was later found to have a second primary malignancy of pancreatic cancer. Subsequent review of the baseline scan showed subtle findings that, in retrospect, could be attributed to pancreatic cancer. Clinical course and laboratory values further supported the diagnosis of metastatic pancreatic cancer
e Patients whose protocol-specified efficacy assessments were missing or who discontinued the study medication for reasons other than progressive disease were considered non-responders

מקורות: 

  1. World Health Organization- GLOBOCAN 2018 Cancer Today Database
  2. Anastasiadis A et al. Ther Adv Urol. 2012;4(1):13–32.
  3. Babjuk M et al. Eur Urol. 2017 Mar;71(3):447-461
  4. Ohaegbulam KC et al. Trends Mol Med. 2015; 21(1):24-33.
  5. KEYTRUDA- Israeli MoH Full Prescribing Information,08/2020
  6. Balar et al., abstract #5041, presented at ASCO 2020
  7. KEYTRUDA- FDA Highlights of Prescribing Information, 06/2020
נושאים קשורים:  אורואונקולוגיה,  קיטרודה
מאמרים נוספים שיעניינו אותך
תגובות