נושא mCRC בחסות חברת Merck 17.03.2021

האם RAS mt יכול לעבור התמרה ל-RAS wt?

במחקר נמצא כי שיעור ההתמרה אינו גבוה ועומד על 2-8% וקשור בתדירות אללים מוטנטים נמוכה יותר

ד-נ-א, גנטיקה (איור: אילוסטרציה)
ד-נ-א, גנטיקה (איור: אילוסטרציה)

מוטציות בגן RAS מצויות בכחצי מהאנשים עם גידולים קולורקטליים גרורתיים (mCRC) וקשורות בעמידות לטיפולים נוגדי EGFR. בדיקת ctDNA (circulating tumor DNA) מאפשרת זיהוי של RAS מוטנטי אשר מקורו ב-RAS מזן הבר. בעת האחרונה, ישנו עניין גובר באפשרות כי RAS מוטנטי יכול לעבור התמרה בחזרה ל-RAS מזן הבר ומחקרים שבחנו סוגיה זו מצאו כי הדבר מתרחש בכ-7% מהגידולים אך שיעור זה לא תוקף במחקרים עם מתודולוגיה קפדנית.

במחקר שתוצאותיו פורסמו בכתב העת Journal of Clinical Oncology חוקרים ביקשו לבחון את ההיארעות של התמרת RAS מוטנטי ל-RAS מזן הבר ולצורך כך בחנו שתי קבוצות חולים: עוקבה של 74 חולים עם mCRC עם RAS מוטנטי אשר עברו בדיקת ctDNA או שבוצע עבורם פרופיל גנומי מרקמה. חולים אלו השתתפו במחקר הפרוספקטיבי ATTACC. בקבוצה השנייה בוצע שימוש בעוקבה של חולי mCRC שעבורם בוצעו בדיקות ctDNA סדרתיות ובוצע ריצוף גנומי של כל אקסוני KRAS/NRAS.

הקבוצה הראשונה כללה 74 חולים כאשר מתוכם, ב-51 מהמשתתפים המוטציה ב-RAS נשמרה. ל-22 חולים היו רמות נמוכות מאוד או בלתי ניתנות לגילוי של שינויים קלונליים אחרים כדוגמת מוטציות ב-APC או TP53 ולכן בהם לא ניתן היה להעריך באופן מהימן את אובדן RAS. חולה אחד מבין ה-74 התייצג עם אובדן אמיתי של RAS ומוטציות ב-NRAS, G13R, APC ו-TP53 בתחילת המחקר ובהמשך לא אותרה בחולה זה מוטציה ב-NRAS. ממצא זה מייצג שיעור אובדן מוטציה של כ-2%. בקבוצה השנייה, זוהו 162 חולים כאשר מתוכם ב-34 לא היה ניתן להעריך אובדן RAS.  מתוך ה-128 החולים הנותרים, ל-11 היה אובדן מוטציות ב- RAS (8.5%- 1 עם אובדן NRAS ו-10 עם אובדן KRAS). בנוסף, נמצא כי תדירות האללים המוטנטים היחסית (relative mutant allele frequency) בחולים ששימרו את המוטציה ב-RAS הייתה 0.86 לעומת 0.74 בחולים שבהם המוטציה לא נשמרה (p=0.045).

החוקרים סיכמו כי שיעור התמרת RAS מוטנטי ל-RAS מזן הבר בחולי mCRC הינו נמוך ועומד על 2-8% בעוקבות שנבדקו. התמרה של RAS נמצאה קשורה עם תדירות אללים מוטנטים נמוכה יותר. החוקרים סבורים כי יש לפענח בזהירות את תוצאותיהן של ביופסיות "נוזליות" וכי קביעת סטטוס RAS הינה מהימנה יותר בנוכחות מוטציות ב-APC ו/או TP53.

מקור: 

Henry, J. et al. (2021) Journal of Clinical Oncology. DOI: 10.1200/JCO.2020.38.4_suppl.180 Journal of Clinical Oncology 38, no. 4_suppl (February 01, 2020) 180-180.

נושאים קשורים:  נושא mCRC בחסות חברת Merck,  קרצינומה קולורקטלית גרורתית,  מוטציות,  התמרה סרטנית