RCC 12.08.2021

הטיפול הסיסטמי בגידולים מסוג non-clear cell RCC ב-2021 – סקירה עדכנית

בסקירה זאת נבחן את המידע הקליני הזמין לסיוע בקבלת החלטות טיפוליות וכן את ההנחיות הבינלאומיות הזמינות, כולל מספר פרסומים ועדכונים מהעת האחרונה

מאת ד"ר ויקטוריה ניימן, מנהלת מחלקה אונקולוגית ומרכזת תחום גידולי כליה, היחידה לגידולי מערכת השתן, מרכז דוידוף לסרטן, מרכז רפואי רבין

קרצינומה של תאי כליה שאינם בהירים (nccRCC) מהווה כ-20%-25% מכלל המקרים של RCC. על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי לשנת 2016,י¹ קיימים כ-15 תת סוגים המציגים הטרוגניות מורפולוגית, היסטולוגית, גנומית וקלינית. תת הסוגים הנפוצים ביותר של nccRCC הם RCC papillary (pRCC), chromophobe (chRCC) ו-RCC לא מסווג (uRCC). לאלה עם nccRCC מתקדם, הפרוגנוזה והתגובה לטיפולים-מבחינה היסטורית היתה נחותה לעומת RCC של תאים בהירים (ccRCC).

במהלך 20 השנים האחרונות, הטיפול ב-nccRCC היה דומה במידה רבה לטיפול ב-ccRCC, זאת עקב חוסר ההבנה של התהליכים הביולוגיים של סוגי ה-nccRCC השונים.

דרושה אסטרטגיה טיפולית מדויקת יותר המבוססת על הפתוגנזה של המחלה הבסיסית, על מנת שנוכל לטפל מיטבית בחולים אלה. בסקירה זאת נבחן את המידע הקליני הזמין לסיוע בקבלת החלטות טיפוליות וכן את ההנחיות הבינלאומיות הזמינות, כולל מספר פרסומים ועדכונים מהעת האחרונה.

מחלות הסרטן מסוג קרצינומה של תאי כליה מחולקות באופן כללי לשתי תתי קבוצות: קרצינומה של תאים בהירים שהינה הנפוצה יותר – 75%-80% מהגידולים, וקרצינומה של תאים שאינם בהירים, קבוצה המהווה 20%-25% מהגידולים.

קרצינומה של תאי כליה מסוג תאים שאינם בהירים - Non-clear cell renal cell carcinomaי(nccRCC) הינה שם כולל לקבוצה המורכבת ממספר היסטולוגיות¹, אשר כל אחת מהן מציגה ביולוגיה, מורפולוגיה וגנטיקה ייחודיות, ומכאן הם נבדלים גם פרוגנוסטית וכן במידת התגובה לטיפולים השונים הקיימים, עובדה המציבה אתגר טיפולי בפני האונקולוג המטפל.

בניגוד ל-ccRCC, בו חלה בשנים האחרונות התקדמות דרמטית בתוצאות הקליניות של הטיפול במחלה גרורתית, מעט יחסית ידוע על הטיפול המיטבי ב-nccRCC. ההבדל נעוץ בעיקר בהיארעות הנמוכה של גידולי ה-Non clear cell והקושי לבצע מחקרים מבוקרים גדולים ואיכותיים.

מרבית הטיפולים בסרטן כליה מסוג Non Clear מבוססים על השלכה של תוצאות ממחקרי ccRCC ומחקרי עוקבה היסטוריים. עם זאת, כעת, לאחר שהבנו כי מחלות nccRCC נבדלות מבחינה מורפולוגית וקלינית מהמקבילה, נערכים מספר ניסויים קליניים פרוספקטיביים עבור non clear RCC.

באופן כללי, ניתן לסווג את הטיפול סיסטמי עבור nccRCC גרורתי ל-4 קטגוריות: 1) אימונותרפיה מבוססת ציטוקינים, תרופות ציטוטוקסיות, טיפולים ממוקדים (TKI/VEGF [mTOR]) ומעכבי נקודות בקרה חיסוניות (immune checkpoint inhibitors). כל תת-סוג של nccRCC עשוי להגיב באופן שונה לטיפולים האלה.

Cytokine-Based Immunotherapy

בשנת 1992, אימונותרפיה מבוססת ציטוקינים באמצעות אינטרלוקין במינון גבוה (IL-2) היה הטיפול הסיסטמי הראשון שאושר עבור RCC, בהתבסס על נתונים משבעה ניסויים קליניים המראים יעילות בתת קבוצה של חולים עם ccRCC (²). עם זאת, nccRCC אינו מגיב בדרך כלל לציטוקינים כגון IL-2 במינון גבוה או אינטרפרון (IFN)–a. טיפולים אלה אינם מומלצים כרגע לגידולים מסוג nccRCC.

Cytotoxic Chemotherapy

למרות שכימותרפיה ציטוטוקסית אינה יעילה כנגד מרבית הגידולים  עם היסטולוגיה של ccRCC, זהו עמוד התווך בטיפול עבור מספר תתי סוגים של nccRCC כגון: renal medullary carcinomaי(RMC) ו-collecting duct carcinomaי(CDC), העמידים בדרך כלל לטיפולים אחרים.

Targeted Therapies

טיפולים ממוקדים מראים יעילות משתנה בהתאם לתת-סוג ה-nccRCC, אך למרות זאת, ברוב המחקרים המבוקרים הקיימים כיום לא נערכה הבחנה בין הסוגים השונים של nccRCC.

במהלך חמש השנים האחרונות, מספר מחקרי פאזה שנייה, כולל מחקרי ESPN,יASPEN ו-RECORD-3, הדגימו תוצאות משופרות עם sunitinib (Sutent) לעומת Everolimusי(Afinitor) בחולים עם nccRCC. זה כולל תגובה משופרת והישרדות ללא התקדמות מחלה (progression free-survival, PFS), כמו גם איתות להטבה הישרדותית כללית (overall survival, OS).

ביקורת על המחקרים הנ"ל: היסטולוגיות הטרוגניות, גדלי מדגם קטנים.³

Pazopanib ו-(4)Axitinib מציגים פעילות צנועה בדומה ל-Sunitinib ונתונים רטרוספקטיביים עם Cabozantinib מצביעים על פעילות, כולל בחולים שחוו בעבר התקדמות מחלה לאחר שקיבלו את מעכב ה-MET Savolitinib.י(5)

נתונים מניסוי פרוספקטיבי פאזה שניה עם שילוב של Lenvatinib ו-Everolimus הראו גם פעילות קלינית מעודדת, עם שיעור תגובה של 44% ב-RCC מסוג כרומופוב. תוצאה זאת בהחלט מקנה טיפול יעיל כנגד RCC כרומופובי. (6)

באופן כללי, הנתונים הזמינים עד היום והניסיון הקליני מראים שהטיפולים הממוקדים שאושרו ל-ccRCC מצביעים על יעילות בינונית כנגד ההיסטולוגיות הנפוצות ביותר של nccRCC, כגון תתי-סוגים papillary ו-chromophobe, ואין יעילות נגד סוגים אחרים, כמו RMC(7).

אז מה התחדש לאחרונה?

בשנים האחרונות הגישה המחקרית כוללת התאמת הטיפול לתת-הסוג ההיסטולוגי.

למשל, ניסוי ה-SWOG 1500 PAPMET - מחקר אקראי לחולים עם papillary RCC אשר הוגרלו לקבלת טיפול במעקבי טירוזין קינאז ו/או MET באחת מ-4 זרועות: Cabozantinib, Crizotinib Savolitinib או Sunitinib. בחירת מעכבי MET נעשתה לאור מידע קיים בספרות המציע כי MET הינו מניע מולקולרי מרכזי ב-pRCC. המחקר הוצג ב-ASCO GU בחודש פברואר השנה, ובחן טיפול סטנדרטי קיים (Sunitinib) אל מול מעכבי MET קינאז בחולים עם pRCC. במקביל להצגתו בכינוס, פורסם המחקר ב- The Lancet(8).

המחקר גייס 152 חולים מאפריל 2016 עד דצמבר 2019. הגיל החציוני היה 66 (טווח: 29-89) והרוב (76%) היו גברים. הרוב המכריע (92%) לא קיבלו טיפול סיסטמי קודם. ההתפלגות ההיסטולוגית הייתה 30%, 45% ו-25% עבור papillary nccRCC סוג I, סוג II ו-NOS בהתאמה.

חציון ה-PFS היה גבוה משמעותית עם Cabozantinib בהשוואה ל-Sunitinib (יחס סיכון 0.60, רווח סמך 95% 0.37-0.97).

גם שיעורי התגובה האובייקטיביים היו גבוהים יותר עם Cabozantinib מאשר עם Sunitinib,יCrizotinib ו-Savolitinib, עם 2 תגובות מלאות ו-8 תגובות חלקיות שצוינו בקרב 44 החולים שהוגרלו ל-Cabozantinib.

חציון ההישרדות הכללי (OS) היה 20 חודשים עבור המטופלים ב-Cabozantinib לעומת 16.4 חודשים לאלה שטופלו ב-Sunitinib.

תופעות לוואי בדרגה 3 או 4 התרחשו בקרב 68%, 74%, 37% ו-39% מהחולים שקיבלו Sunitinib, Cabozantinib, Crizotinib ו-Savolitinib, בהתאמה.

לסיכום: ניסוי מבוקר, אקראי, רב זרועי זה הוכיח כי Cabozantinib, אך לא Savolitinib או Crizotinib, הראו הארכה משמעותית של PFS בחולי pRCC בהשוואה ל-Sunitinib ויש לשקול את Cabozantinib כסטנדרט החדש לטיפול סיסטמי בחולים עם papillary nccRCC.

Immune Checkpoint Inhibitors (ICI)

בכל תת-סוג של nccRCC קיימת מיקרו-סביבה חיסונית מובחנת, הצפויה להשפיע באופן דיפרנציאלי על תגובות ל-ICI.

במטה-אנליזה (9) שפורסמה בשנת 2020 העוסקת בפעילות הקלינית של ICI בשניים מתתי-הסוגים הנפוצים ביותר של nccRCCי- papillary (pRCC) ו-chromophobeRCC (chRCC) הודגמו התוצאות הבאות:

לרוב, ccRCC מכיל יותר תסנינים חיסוניים מאשר pRCCs, מה שעשוי להסביר אחוזי תגובה נמוכים לאימונותרפיה בחולים עם pRCC לעומת חולי ccRCC - (ORR 18.9% ,95% [CI] 12.5-26.1) chRCC הוא גידול "קר" באופן אימונולוגי עם מספר נמוך של תסנינים חיסוניים, ואכן הודגם בו ORR ל-ICI בשיעור 6.4% בלבד (95% CI,י0.5-15.7).

מחקר חדש הוצג לאחרונה ב-ASCO 2021(10):

בניסוי פאזה שניה זה, מטופלים עם RCC חולקו לשתי קבוצות:

papillary, unclassified, or translocation-associated RCC (cohort 1) or chromophobe RCC (cohort 2) וטופלו ב-cabozantinibhי40 מיליגרם ליום בתוספת nivolumabי240 מיליגרם כל שבועיים או 480 מיליגרם כל 4 שבועות. במעקב חציוני של 13.1 חודשים חולים בקבוצה 1 (40 חולים) הדגימו ORR של (95% CIי31.5-63.9) 48%, חציון PFS של 12.5 חודשים (95% CIי6.3-16.4) והישרדות חציונית של 28 חודשים (95% CIי16.3-NE). לא דווח על תופעות לוואי חדשות בדרגה 3/4. קבוצה 2 נסגרה מוקדם עקב חוסר יעילות.

משלב Cabozantinib עם Nivolumab נמצא יעיל בחולי RCC מסוג papillary, unclassified, translocation associated; נצפתה פעילות מוגבלת בחולי RCC כרומופוביים.

לסיכום:

  • nccRCCs הינה קבוצה הטרוגנית של ממאירויות נדירות, כל אחת מהן עם מופע היסטולוגי וביולוגיה שונים, אשר ככלל מאופיינים בתוצאות טובות פחות בהשוואה לחולים עם ccRCC ואפשרויות הטיפול ב-nccRCC מוגבלות.
  • עריכת מחקר איכותי בגידולים הללו מהווה אתגר, בשל השכיחות הנמוכה מאד של תתי הסוגים השונים.
  • התוצאות המעודדות של הניסוי החדש מלמדות כי הטיפול ב-Cabozantinib הפחית את הסיכון להתקדמות המחלה או למוות ב-40% בהשוואה לסטנדרט הקודם - Sunitinib בחולים עם קרצינומה של תאי כליה פפילריים גרורתיים, על פי ממצאים ממחקר פרוספקטיבי SWOG 1500.
  • תוצאות אופטימיות של משלב Nivolumab+Cabozantinib עם תגובה לטיפול של 48% והישרדות חציונית של 28 חודש משנות את הפרדיגמה הטיפולית בחולים עם papillary, unclassified-RCC translocation-associated.

ללא ספק חלה התקדמות בהערכה ובטיפול ב-nccRCC.

אנו מצפים שהעשור הבא יוביל לעלייה בדיוק הסיווג מולקולרי וטיפולים מכווני סמנים ביולוגיים של קבוצת חולים נדירה ומגוונת זו.

references:

1. Moch H, Cubilla AL, Humphrey PA, Reuter VE, Ulbright TM. The 2016 WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs-Part A: Renal, Penile, and Testicular Tumours. Eur Urol. 2016;70(1):93-105. doi:10.1016/j.eururo.2016.02.029

2. Rini BI, Battle D, Figlin RA, et al. The Society for Immunotherapy of Cancer consensus statement on immunotherapy for the treatment of advanced renal cell carcinoma (RCC). Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2019;7(1):354. doi:10.1186/s40425-019-0813-8

3. Motzer RJ, Barrios CH, Kim TM, et al. Phase II randomized trial comparing sequential first-line everolimus and second-line sunitinib versus first-line sunitinib and second-line everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2014;32(25):2765-2772. doi:10.1200/JCO.2013.54.6911

4. Park I, Lee SH, Lee JL. A Multicenter Phase II Trial of Axitinib in Patients With Recurrent or Metastatic Non-clear-cell Renal Cell Carcinoma Who Had Failed Prior Treatment With Temsirolimus. Clin Genitourin Cancer. 2018;16(5):e997-e1002. doi:10.1016/j.clgc.2018.05.011

5. Jung KS, Lee SJ, Park SH, et al. Pazopanib for the Treatment of Non-clear Cell Renal Cell Carcinoma: A Single-Arm, Open-Label, Multicenter, Phase II Study. Cancer Res Treat. 2018;50(2):488-494. doi:10.4143/crt.2016.584

6. Hutson TE, Michaelson MD, Kuzel TM, et al. A phase II study of lenvatinib plus everolimus in patients with advanced non-clear cell renal cell carcinoma (nccRCC). JCO. 2020;38(6_suppl):685-685. doi:10.1200/JCO.2020.38.6_suppl.685

7. Msaouel P, Hong AL, Mullen EA, et al. Updated Recommendations on the Diagnosis, Management, and Clinical Trial Eligibility Criteria for Patients With Renal Medullary Carcinoma. Clin Genitourin Cancer. 2019;17(1):1-6. doi:10.1016/j.clgc.2018.09.005

8. Pal SK, Tangen C, Thompson IM, et al. A comparison of sunitinib with cabozantinib, crizotinib, and savolitinib for treatment of advanced papillary renal cell carcinoma: a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet. 2021;397(10275):695-703. doi:10.1016/S0140-6736(21)00152-5

9. Zoumpourlis P, Genovese G, Tannir NM, Msaouel P. Systemic Therapies for the Management of Non–Clear Cell Renal Cell Carcinoma: What Works, What Doesn’t, and What the Future Holds. Clinical Genitourinary Cancer. 2021;19(2):103-116. doi:10.1016/j.clgc.2020.11.005

10. Lee C-H, Voss MH, Carlo MI, et al. Nivolumab plus cabozantinib in patients with non-clear cell renal cell carcinoma: Results of a phase 2 trial. JCO. 2021;39(15_suppl):4509-4509. doi:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4509

בחסות מדיסון

נושאים קשורים:  RCC,  קרצינומה של תאי כליה שאינם בהירים