סמגלוטייד (semaglutide) הוא אנלוג של GLP-1 היחיד שקיים בזריקה תת עורית וגם במתן פומי. סמגלוטייד במתן תת עורי אושר על ידי ה-FDA בדצמבר 2017 ובמתן פומי בספטמבר 2019. סמגלוטייד הוא אנלוג של GLP-1 ארוך טווח עם זמן מחצית חיים של שבעה ימים וזהה ב-94% ל-GLP-1 האנדוגני. סמגלוטייד בזריקה תת עורית פעם בשבוע הוא טיפול פוטנטי להורדת המוגלובין מסוכרר וגם משקל בחולי סוכרת סוג 2.
בעשורים האחרונים השכיחות של סוכרת סוג 2 בעולם עולה במקביל לעלייה בשכיחות ההשמנה. הגורם המקשר בין השמנה לבין סוכרת סוג 2 היא רקמת השומן. רקמת השומן מתחלקת לרקמת שומן תת עורית, שהיא רקמת השומן הבריאה, ולרקמת שומן אקטופית, שגורמת לתנגודת לאינסולין. בתנגודת לאינסולין, בעקבות הקישור של אינסולין לקולטן שלו, הפעילות האינסולינית נמוכה ולכן אחרי ארוחה, הגלוקוז פחות נקלט בשריר ובשומן, ובצום ייצור הגלוקוז בכבד מוגבר. הגורמים לתנגודת לאינסולין מגוונים אבל הגורם השכיח ביותר הוא השמנה.
רקמת השומן האקטופית כוללת את השומן הויסצראלי (עמוק בבטן) והצטברות של רקמת שומן באיברים כמו בכבד, שריר, לב ועוד. בניגוד לרקמת השומן התת עורית, רקמת השומן האקטופית מלווה בתהליך דלקתי וגם מפרישה גורמים שמגבירים דלקת גם מחוץ לרקמת שומן. התהליך הדלקתי ברקמת השומן וברקמות אחרות בגוף הוא הגורם לתנגודת לאינסולין. החמרה של תנגודת לאינסולין מלווה בטריגליצרידים גבוהים, HDL כולסטרול נמוך, לחץ דם גבוה, היפרגליקמיה והשמנה בטנית – מרכיביה של התסמונת המטבולית.
מרכיבי התסמונת המטבולית הם גורמי סיכון מרכזיים לטרשת עורקים (atherosclerosis) ולסוכרת סוג 2. שילוב של השמנה ותנגודת לאינסולין הוא גורם סיכון משמעותי להתפתחות של סוכרת סוג 2 במיוחד אם מלווה בכבד שומני וירידה בהפרשת אינסולין (1).
סוכרת סוג 2 היא מחלה כרונית פרוגרסיבית המתאפיינת ברמת גלוקוז גבוהה בדם וללא טיפול מובילה להתפתחות סיבוכים בכלי דם קטנים וגדולים. מחלת עורקים אתרוסקלרוטית (טרשת עורקים) שכוללת מחלת עורקים קורונרים, מחלה צרברו-וסקולרית ומחלת עורקים פריפרית היא הגורם העיקרי לתחלואה ותמותה בסוכרת סוג 2 (2). סוכרת סוג 2 מגבירה את הסיכון לתחלואה קרדיווסקולרית פי כמה באופן בלתי תלוי ברקע הגנטי (3). הסיבוכים בכלי הדם הקטנים כוללים רטינופתיה, נפרופתיה ונוירופתיה ונמצאים ביחס ישר למשך הסוכרת ולחומרת ההיפרגליקמיה. איזון רמת הגלוקוז חשוב ביותר על מנת להקטין סיכון לסיבוכים בכלי הדם הקטנים והגדולים.
מעל 80%-90% מחולי סוכרת סוג 2 הם עם עודף משקל או השמנה, ובנוכחות סוכרת יותר קשה לרדת במשקל. בסוכרת סוג 2 עם השמנה, פחות גלוקוז נכנס למוח ולכן גם פחות תחושת שובע בעקבות אכילת פחמימות. בסוכרת סוג 2 חדשה, ירידה במשקל בעקבות דיאטה ופעילות גופנית יכולה להוביל לרמיסיה ממושכת של המחלה (4).
עקב המשך מגמת ההשמנה באוכלוסיה, הנטל של סוכרת סוג 2 על מערכות הבריאות צפוי לגדול. בשנת 2017, ל-8.4% (451 מיליון) מהאנשים בעולם היתה סוכרת והצפי שבשנת 2045 ל-9.9% (693 מיליון) מהאנשים בעולם תהיה סוכרת (5). ירידה במשקל מלווה בירידה בתנגודת לאינסולין ולכן גם שיפור בכל מרכיבי התסמונת המטבולית, כולל שיפור משמעותי באיזון הסוכרת ושיפור בגורמי הסיכון הקרדיווסקולריים, ולכן היא יעד חשוב בטיפול בסוכרת סוג 2.
אנלוגים של GLP-1
GLP-1י(Glucagon-like peptide-1) הוא הורמון אינקרטיני (incretin) המופרש ממערכת העיכול ומגביר הפשרת אינסולין ומדכא הפרשת גלוקגון בתלות ברמת הגלוקוז. בחולי סוכרת סוג 2, אנלוגים של GLP-1 הם טיפול פוטנטי בהורדת רמת הגלוקוז ובנוסף קשורים בירידה במשקל ובירידה משמעותית בתחלואה קרדיווסקולרית.
הופעתם של אנלוגים של GLP-1 הובילה למהפכה של ממש בטיפול בסוכרת סוג 2. בניגוד לטיפול באינסולין, שקשור בעלייה במשקל, לראשונה היה טיפול לסוכרת סוג 2 שגם מוביל לירידה משמעותית במשקל. אנלוגים של GLP-1 הם פפטידים שעמידים לפירוק על ידי האנזים DPP4 ומחקים את פעולתו של GLP-1 אנדוגני. פפטידים במתן פומי מנוטרלים בקיבה עקב הסביבה החומצית וכן עקב נוכחות של אנזימים מפרקי פפטידים. אף על פי כן, סמגלוטייד במתן פומי נמצא יעיל ובטוח לטיפול בסוכרת סוג 2 הודות לשילוב של סמגלוטייד עם מולקולה קטנה שנקראת sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino) caprylate או בקיצור SNAC, טכנולוגיה המגדילה משמעותית את יכולת המעבר של סמגלוטייד בשלמותו דרך שכבת האפיתל של הקיבה, וזאת בצורה מקומית ותחומה בזמן.
יעילות ובטיחות סמגלוטייד
תכנית מחקרי ה-SUSTAIN כוללת את מחקרי הפאזה השלישית שבדקו את היעילות והבטיחות של סמגלוטייד במתן תת עורי. במחקרים הללו נמצא שסמגלוטייד במתן תת עורי פעם בשבוע הורידה את רמת המוגלובין מסוכרר ב-1.5%-1.8% לאחר 30-56 שבועות (כשניתנה במינון של 1 מ"ג), משמעותית יותר מ-sitagliptin, liraglutide, exenatide extended release, dulaglutide, canagliflozin ואינסולין glargineי(6). בנוסף, סמגלוטייד במתן תת עורי הורידה במשקל באופן משמעותי יותר מכל התרופות אליהן הושוותה.
תכנית מחקרי PIONEER כוללת את מחקרי הפאזה השלישית שבדקו את היעילות והבטיחות של סמגלוטייד במתן פומי פעם ביום. במחקרים הללו נמצא שסמגלוטייד במתן פומי, 14 מ"ג פעם ביום, הוריד המוגלובין מסוכרר ב-1%-1.4%, משמעותית יותר מ-sitagliptin ו-empagliflozin ודומה ל-liraglutide לאורך 26 שבועות. לאחר 52 שבועות, סמגלוטייד במתן פומי הדגימה עליונות באיזון גליקמי גם בהשוואה ללירגלוטייד 1.8 מ"ג. בנוסף, סמגלוטייד במתן פומי הורידה במשקל יותר מ-sitagliptin ו-liraglutide ודומה ל-empagliflozin.
לפני התחלת השימוש בסמגלוטייד, האנלוגים של GLP-1 שהיו בשימוש הנרחב ביותר היו liraglutide ו-dulaglutide. מחקר SUSTAIN-10 השווה בין liraglutide תת עורי 1.2 מ"ג פעם ביום לבין סמגלוטייד תת עורי 1 מ"ג פעם בשבוע. סמגלוטייד נמצאה משמעותית יעילה יותר בהורדת המוגלובין מסוכרר, 1.7% מול 1% וגם בהורדה במשקל 5.8 ק"ג מול 1.9 ק"ג. מחקר SUSTAIN-7 השווה בין טיפול ב-dulaglutide תת עורי פעם בשבוע במינון של 1.5 מ"ג לבין סמגלוטייד פעם בשבוע במינון של 1 מ"ג. סמגלוטייד נמצאה יעילה יותר מ-dulaglutide בהורדת המוגלובין מסוכרר, 1.8% מול 1.4% וגם משמעותית יעילה יותר בהורדה במשקל 6.5 ק"ג מול 3 ק"ג.
סמגלוטייד היא האנלוג של GLP-1 הפוטנטי ביותר באיזון סוכרת סוג 2 והורדה במשקל (בהשוואה לאנלוגים אחרים ל-GLP-1 הניתנים אחת לשבוע והן בהשוואה ללירגלוטייד).
הבטיחות הקרדיווסקולרית של סמגלוטייד נבדקה בשני מחקרים שתוכננו להראות שסמגלוטייד בטוחה ולא מעלה סיכון לתחלואה קרדיווסקולרית בהשוואה לפלצבו. בשני המחקרים גויסו חולי סוכרת סוג 2 בסיכון גבוה לתחלואה קרדיווסקולרית, כאשר במחקר SUSTAIN-6 סמגלוטייד ניתנה בזריקה תת עורית אחת לשבוע ובמחקר PIONEER-6 סמגלוטייד ניתנה בכדור יומי. בשני המחקרים התוצא העיקרי כלל שילוב של אוטם בשריר הלב או אירוע מוחי שלא גרמו לתמותה וכן תמותה קרדיווסקולרית (MACE).
במחקר SUSTAIN-6 גויסו 3,297 חולי סוכרת סוג 2 שטופלו בסמגלוטייד בזריקה תת עורית 0.5 מ"ג או 1 מ"ג פעם בשבוע או פלצבו, למשך מעקב חציוני של 2.1 שנים (7). במחקר SUSTAIN-6, לא רק שהוכח שסמגלוטייד במתן תת עורי לא פחות בטוחה מפלצבו, אלא שהטיפול קשור להפחתה בסיכון לאירועים קרדיווסקולריים. במחקר PIONEER-6 גויסו 3,183 חולי סוכרת סוג 2 שטופלו בסמגלוטייד במתן פומי במינון 14 מ"ג פעם ביום או פלצבו למשך 1.4 שנים ונמצא שסמגלוטייד לא גורמת ליותר אירועים קרדיווסקולריים בהשוואה לפלצבו (8).
באנליזה משולבת של מחקרי SUSTAIN 6 ו-PIONEER 6 שכללה 6,480 מטופלים, סמגלוטייד הפחיתה את הסיכון ל-MACE ב-24% (HR=0.76, CI 95% 0.62,0.92), הפחתה בסיכון היתה משמעותית סטטיסטית (9). מחקר SOUL הוא מחקר שתוכנן עם עוצמה סטטיסטית מתאימה כדי להראות שסמגלוטייד פומי מוריד תחלואה קרדיווסקולרית בהשוואה לפלצבו ונמצא בשלבים מתקדמים.
תופעות הלוואי של סמגלוטייד במתן תת עורי ובמתן פומי דומות לכל האנלוגים של GLP-1. תופעות הלוואי השכיחות ביותר הן במערכת העיכול ובעיקר בחילות ושלשולים. הקאות נדירות יותר. תופעות הלוואי של מערכת העיכול שכיחות בהתחלת הטיפול וחולפות לרוב אחרי מספר שבועות. כל האנלוגים של GLP-1 ארוכי הטווח, כולל סמגלוטייד, לעתים נדירות גורמים לעלייה קלה בדופק ב-3-4 פעימות לדקה בערך. תרופות שמגבירות פעילות של הורמונים אינקרטינים לא גורמות היפוגליקמיות בפני עצמן, כיוון שהורמונים אינקרטינים מגבירים הפרשת אינסולין ומדכאים הפרשת גלוקגון באופן שתלוי ברמות הגלוקוז בדם.
לסיכום, בסוכרת סוג 2, ירידה במשקל היא יעד טיפולי חשוב על מנת לשפר איזון סוכרת ולשפר גורמי סיכון קרדיווסקולריים. סמגלוטייד היא תרופה מאוד פוטנטית להורדה של רמת המוגלובין מסוכרר ומשקל.
*הכתבה בחסות חברת נובו נורדיסק
ד"ר עמיר בשקין השתתף כחוקר במחקרים SUSTAIN-6, PIONEER-6 ו-SOUL.
ספרות:
1. Wagner R, Heni M, Tabák AG, Machann J, Schick F, Randrianarisoa E, Hrabě de Angelis M, Birkenfeld AL, Stefan N, Peter A, Häring HU, Fritsche A. Pathophysiology-based subphenotyping of individuals at elevated risk for type 2 diabetes. Nat Med. 2021 Jan;27(1):49-57. doi: 10.1038/s41591-020-1116-9. Epub 2021 Jan 4. PMID: 33398163.
2. Einarson TR, Acs A, Ludwig C, Panton UH. Prevalence of cardiovascular disease in type 2 diabetes: a systematic literature review of scientific evidence from across the world in 2007-2017. Cardiovasc Diabetol. 2018 Jun 8;17(1):83. doi: 10.1186/s12933-018-0728-6. PMID: 29884191; PMCID: PMC5994068.
3. Yang R, Xu H, Pedersen NL, Li X, Yu J, Bao C, Qi X, Xu W. A healthy lifestyle mitigates the risk of heart disease related to type 2 diabetes: a prospective nested case-control study in a nationwide Swedish twin cohort. 2021 Mar;64(3):530-539. doi: 10.1007/s00125-020-05324-z. Epub 2020 Nov 10. PMID: 33169206; PMCID: PMC7864843.
4. Magkos F, Hjorth MF, Astrup A. Diet and exercise in the prevention and treatment of type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2020 Oct;16(10):545-555. doi: 10.1038/s41574-020-0381-5. Epub 2020 Jul 20. PMID: 32690918.
5. Grant PJ, Cosentino F. The 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: New features and the ‘Ten Commandments’ of the 2019 Guidelines are discussed by Professor Peter J. Grant and Professor Francesco Cosentino, the Task Force chairmen. Eur Heart J. 2019 Oct 14;40(39):3215-3217. doi: 10.1093/eurheartj/ehz687. PMID: 31608951.
6. Meier JJ. Efficacy of Semaglutide in a Subcutaneous and an Oral Formulation. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Jun 25;12:645617. doi: 10.3389/fendo.2021.645617. PMID: 34248838; PMCID: PMC8269445.
7. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML, Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsbøll T; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844. doi: 10.1056/NEJMoa1607141. Epub 2016 Sep 15. PMID: 27633186.
8. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR, Jeppesen OK, Lingvay I, Mosenzon O, Pedersen SD, Tack CJ, Thomsen M, Vilsbøll T, Warren ML, Bain SC; PIONEER 6 Investigators. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 29;381(9):841-851. doi: 10.1056/NEJMoa1901118. Epub 2019 Jun 11. PMID: 31185157.
9. Husain M, et al. Diabetes Obes Metab. 2020;22:442–451. (SUSTAIN 6 and PIONEER 6 combine analysis)
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
תגובות אחרונות