איסכמיה 08.12.2021

האם תגובת הדחק המשולבת יכולה לסייע בריפוי הלב לאחר איסכמיה?

במחקר שהתפרסם בכתב העת Circulation נמצא כי תגובת דחק משולבת מגינה מפני נזק חמצוני ואיסכמי לתאי הלב, גם לאחר רהפרפוזיה

המערכת הקרדיו-וסקולארית (אילוסטרציה)
המערכת הקרדיו-וסקולארית (אילוסטרציה)

תגובת דחק משולבת (Integrated Stress Response - ISR) הינו תהליך משומר אבולוציונית להתמודדות עם הפרעות חוץ ותוך-תאיות. אוטם בשריר הלב הינו גורם מרכזי לתמותה ברחבי העולם. רהפרפוזיה של כלי דם כליליים הינו האמצעי היעיל ביותר לצמצם נזק לבבי עקב אוטם בשריר הלב, אך גורם לנזקי רהפרפוזיה נוספים. מטרת המחקר הזה הייתה לבחון את תפקידו של ISR באיסכמיה/ רהפרפוזיה לבבית (I/R).

החוקרים השתמשו בגישות רווח ואובדן תפקוד מסויימים למצבים לבביים עבור ISR במבדקי in vivo. איסכמיה/ רהפרפוזיה לבבית הושגה על ידי סגירה של עורק ה-LADי(Left Anterior Descending) בלב למשך 45 דקות ולאחר מכן רהפרפוזיה למשכי זמן שונים. תפקוד לבבי הוערך בעזרת בדיקת אקו לב. החוקרים השתמשו בתאי H9c2 מתורבתים, קרדיומיוציטים מחולדה, ופיברובלסטים מעוברי עכבר על מנת לחשוף את המנגנונים המולקולריים המעורבים. החוקרים ביצעו סימון Tandem mass Tag וספקטרומטריית מסה על מנת לזהות מוקדי חלבון עבור ISR. החוקרים בחנו אמצעים פרמקולוגיים לניצול ISR לצורך טיפולי.

תוצאות המחקר הדגימו כי ציר PERKי(PKR-like Endoplasmatic Reticulum Resident Kinase)/ eIF2α (תת יחידה α של פקטור אתחול אאוקריוטי) של ISR מופעל בעוצמה ב-I/R בקרדיומיציטים in vitro וגם in vivo. בנוסף, החוקרים חשפו תפקיד פיזיולוגי של מסלול האיתות PERK/eIF2α על ידי כך שהראו כי הפעלה חדה של PERK בלב מעניק הגנה משמעותית עבור הלב מפני נזקי רהפרפוזיה. לעומת זאת, מחיקה של PERK בתאי לב מחריף את התגובה הלבבית לרהפרפוזיה. מבחינה מכנית, ה-ISR מתמקד ישירות בקומפלקסים במיטוכונדריה דרך דיכוי תהליכי תרגום. החוקרים זיהו NDUFAF2י(NADH: ubiquinone oxidoreductase complex assembly factor 2), שהינו פקטור בנייה של קומפלקס מיטוכונדריאלי 1, כמוקד טיפול סלקטיבי של PERK. ביטוי ביתר של PERK גרם לדיכוי בביטוי חלבון NDUFAF2, ודיכוי PERK גרם להגברה בביטוי NDUFAF2. השתקה של NDUFAF2 גרם לשרידות משמעותית של תאים לבביים מפני ביטוי מופחת של PERK תחת I/R. החוקרים הראו כי הפעלה של מסלול PERK/eLF2α מפחית את הייצור של נגזרות חמצוניות תגובתיות (Reactive Oxidative Species - ROS) שמקורם מקומפלקסים שבמיטוכונדירה וגם משפר את שרידות תאי הלב בתגובה ל-I/R. יתרה מזאת, גירוי פרמקולוגי של ISR מגן על הלב מפני נזקי רהפרפוזיה, גם לאחר פתיחה של כלי הדם הכלילי, מה שמדגיש את הרלוונטיות שלו בטיפול באוטם בשריר הלב.

מסקנת החוקרים הייתה כי ISR משפר שרידות תאי הלב ומפחית את נזקי הרהפרפוזיה על ידי כך שהוא מדכא את ייצור החלבונים במיטוכונדריה ומפחית את הנזק החמצוני בלב.

מקור:

Guangyu Zhang, et al. (2021) “Integrated Stress Response Couples Mitochondrial Protein Translation With Oxidative Stress Control”. Circulation, November 2021. Vol. 144, Issue 18, p. 1500-1515. doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.053125

נושאים קשורים:  איסכמיה,  אוטם בשריר הלב,  דחק,  מחקרים
תגובות