סרטן ריאה 30.06.2022

האם ניתן למצוא טיפולים חדשים עבור SCLC?

נמצא כי למסלולי איתות של ERK תפקיד מרכזי בקביעת שרידות גידולים מסוג SCLC וכי אלה יכולים להוות מוקד טיפולי חדש עבור חולים עם סרטן עיקש זה

סרטן הריאה. אילוסטרציה

סרטן ריאה מסוג Small Cellי(Small Cell Lung Cancer - SCLC) וגידולים נוירואנדוקרינים (Neuroendocrine-NE) אחרים מהווים 25% מכלל הגידולים הממאירים בריאה, והם נחשבים לגידולים הממאירים האלימים ביותר עם הפרוגנוזה העגומה ביותר.

SCLC איננו מציג אונקוגנים מניעים (Driver Oncogenes) המקושרים לוויסות האיתות בעזרת קינאזות ולכן מדובר בגידול קשה לטיפול. מספר טיפולים מצומצם מספק תגובה מוקדמת, אך פעמים רבות המחלה חוזרת ונעשית עמידה לטיפול. כיוון שלטיפול הקיים יעילות ירודה, ישנו מיעוט מחקר העוסק ב-SCLC ובעקבות כך ההתקדמות מזערית בטיפולים עבור סרטן זה.

מוטציות במסלול האיתות RAS-ERK, המגבירות את הפעילות של ERK ומקדמות היווצרות של גידולים הינן נפוצות בגידולים אחרים, כולל גם NSCLCי(non-small cell lung cancer). יש לציין כי מוטציות אלו קיימות גם ב-SCLC, אך הן נדירות. מחקרים קודמים אכן הראו כי הפעלה של ERK מפריעה לגדילה של SCLC. עם זאת, המנגנון בו ERK מעכב התקדמות הגידול טרם הוגדר.

אחד השחקנים החשובים ביותר ב-SCLC ושאר גידולים NE הינו פקטור השעתוק של ASCL1, שהינו הכרחי להישרדות הגידולים. מחקרים דיווחו כי ASCL1 מגביר את השעתוק של DUSP6 (המשמש כעוגן ציטופלסמטי ל-ERK) ומביא לדיכוי בהפעלה של ERK. הפחתה בפעילות של ERK משפיעה על התקדמות מחזור התא ושרידותו. באופן הופכי, עיכוב של ERK על ידי מעכבי MEK מעלה את רמות ה-mRNA של ASCL1.

מחקרים קודמים הראו כי ל-DUSP6 תפקיד מרכזי בשורות תאים של סרטני ריאה מתתי-הסוג SCLC ו-NSCLC-NE. עיכוב של DUSP6 מגביר את פעילות מסלול האיתות של ERK ומפחית באופן מובהק את השרידות של תאי סרטן ריאה מסוג NE. החוקרים החשיבו את DUSP6 כמועמד טוב דרכו לבחון את המנגנון בו ERK מפריע לשרידות תאי הגידול. אך הקשיים במחקר של DUSP6 בגידולים מסוג SCLC כוללים השפעה מרוחקת של המעכבים וקושי לבצע עריכה גנטית לשורות תאים.

עד כה החוקרים הצליחו ליצור שורת תאים מסוג NSCLC-NE DUSP6 KO אשר הציגה ירידה משמעותית בקצב שגשוג התאים. כמו כן, ביטוי יתר של ERK או מוטציה מפעילה ב-MEK1 בשורות תאים מסוג SCLC,יNSCLC-NE ו-SCLCי(Squamous Cell Lung Cancer) רגיש למעכבי MEK הציגו ירידה בשרידות התאים.

מסקנת החוקרים היתה כי ייתכן ו-DUSP6, המהווה עוגן ציטופלסמטי עבור ERK, מפחית את היכולת של ERK לדכא את השעתוק של ASCL1. משום כך, החוקרים בוחנים את ההשפעה של מיקום ERK בגרעין ובציטופלסמה על שרידות התאים.

עם המשך הניסויים, החוקרים מגדירים את התנאים הנכונים לבחון את ההשפעה של שעתוק ERK על שרידות SCLC. זיהוי תהליכים מולקולריים המופעלים על ידי מסלול האיתות של ERK ב-SCLC יעזור בגילוי מוקדים חדשים לשליטה על מנגנוני העיכוב. אחת השאלות המרכזיות ב-SCLC הינה מה המנגנונים המעורבים ביצירת עמידות לכימותרפיה, ונדמה כי ERK מעורב בהם. משום כך, זיהוי המנגנונים הקשורים להתפתחות הגידול ועמידותו לטיפול יחשפו אפשרויות חדשות לטיפול בגידול אשר עד כה נעלמו מעינינו.

הבנה טובה יותר של הביולוגיה המולקולרית של SCLC תאפשר חשיפה של אסטרטגיות טיפוליות חדשות שיסייעו לפרוץ את המבוי הסתום הקיים בטיפולים כימותרפיים עבור SCLC.

מקור:

Ana Martin-Vega, et al. (2022) “Mechanisms of ERK action in MEK inhibitor-insensitive lung cancers”. Cancer Research, June 2022. Vol. 82, Issue 12, Supplement: LB030. doi.org/10.1158/1538-7445.AM2022-LB030

נושאים קשורים:  SCLC,  טיפול כימותרפי,  גידולים נוירואנדוקריניים,  סרטן ריאות,  מחקרים
מאמרים נוספים שיעניינו אותך
תגובות
 
האחריות הבלעדית לתוכנן של תגובות שיפורסמו על ידי משתמשי האתר, תחול על המפרסם ועליו בלבד. על המגיבים להימנע מלכלול בתגובות תוכן פוגעני או כל תוכן אחר, שיש בו משום פגיעה או הפרת זכויות של גורם כלשהו