מעכבי VEGF 02.08.2022

תיאורי מקרה והמלצות להתמודדות עם תופעות לוואי עוריות של מעכבי VEGFR ב-RCC

מעכבי VEGFR חוללו מהפכה בטיפול ב-RCC גרורתי. מזה למעלה מעשור הם מהווים חלק מקו הטיפול הראשון ו/או מקווי טיפול מתקדמים, כמונותרפיה או כחלק ממשלב

מעכבי VEGFRי(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) חוללו מהפכה בטיפול ב-RCC גרורתי. מזה למעלה מעשור הם מהווים חלק מקו הטיפול הראשון ו/או מקווי טיפול מתקדמים, כמונותרפיה או כחלק ממשלב. עיכוב המסלול התוך תאי של VEGFR גורם לעיכוב אנגיוגנזיס של הגידול, הפרעה בנאו-ווסקולריזציה של הגידול ונסיגת הגידול.

לקבוצת התרופות הזו מגוון תופעות לוואי משותפות, הנחשבות class effect, הנפוצות שבהן: עליה בלחץ-דם, עייפות, שלשול, סינדרום יד-רגל (palmar-plantar erythrodysesthesia או HFS), ירידה בתיאבון ובמשקל, עליה בסיכון לאירועים טרומבו-אמבולים ולדימומים והפרעה בריפוי פצעים.

מעכבי VEGFR מהדור החדש יעילים יותר, אולם מאופיינים בשכיחות גבוהה יותר של תופעות לוואי. התופעות העוריות עלולות לפגוע באופן משמעותי באיכות החיים של המטופל ולהוות אתגר משמעותי בניהול הטיפול.

קיימת חשיבות גבוהה לניהול מיטבי של תופעות הלוואי הללו, על מנת להפחית את הצורך בהפסקות בטיפול ובהפחתות מינון ולמקסם את התגובה התרפויטית.

בשנה האחרונה נתקלתי במרפאתי במספר מטופלים עם RCC גרורתי שהציגו תופעות לוואי עוריות יוצאות דופן תחת טיפול במעכבי VEGF מהדור החדש.

מקרה #1 בן 59, התחיל טיפול בקבוזנטיניב במינון מלא של 60 מ"ג באוגוסט 2021 כקו טיפול חמישי, עם שיפור קליני, מעבדתי והדמייתי. בנובמבר 2021 הופיעו נגעים כואבים ונוקשים בכפות הידיים וגם פריחה בשוקיים. בבדיקת רופא עור תוארו: אריתמה בכפות ידיים, נודולים קרטוטיים ארתמיים בעיקר על פני אצבעות הידיים, בקרסוליים תפרחת ארוזיבית עם מרכיב פורפיריפורמי. ללא מעורבות ריריות.

בהמלצת רופא עור, טופל בשלב ראשון באמצעות מריחת דרמובט (CLOBETASOL PROPIONATE) עם חסימות ניילון במהלך הלילה, קרם לחות U LACTIN FORTE 10%, אולם ללא הטבה בנגעים. לאור זאת החל טיפול בפרדניזון 40 מ"ג עם הפחתת מינון ב-10 מ"ג כל ארבעה ימים, והמשך מריחת פוליקוטן (CLOTRIMAZOLE, NEOMYCIN SULFATE, DEXAMETHASONE ACETATE) ודרמובט, בשיפור חלקי. בביופסיה מהנגעים: הסננה ניוטרופילית. סוכם כתמונה של וסקוליטיס כתגובה לתרופה. טיפול הוחלף למשחת DIPROGENTAי(BETAMETHASONE, GENTAMICIN), סילברול (SULPHADIAZINE SILVER) וטיפול אנטיביוטי פומי בצפורל (Cephalexin) עם הטבה משמעותית. לציין שלאורך כל הזמן, לא הופסק הטיפול בקבוזנטיניב ולא בוצעה הפחתת מינון, לאור חשיבות המשך שליטה במחלה הסיסטמית.

מקרה #2 בת 60, מטופלת במשלב לנבטיניב ואפיניטור כקו טיפול ראשון ל-RCC עם פיזור כבדי מאז פברואר 2018 עם תגובה מלאה. נזקקה להפסקות בטיפול ולהפחתות מינון של לנבטיניב כבר בשלבים מוקדמים מאוד של הטיפול בשל פריחות קשות חוזרות בשוקיים. הומלץ לה להשתמש באופן קבוע בקרם לחות שומני אולם לא הקפידה על כך. בינואר 2021 נזקקה להפסקה ממושכת מהטיפול בגלל החמרה משמעותית באודם וקילוף עור בעיקר בשוק שמאל, ללא הטבה בהפסקת לנבטיניב ולאחר טיפול אנטיביוטי בצפורל ובדלצין (CLINDAMYCIN PHOSPHATE). בבדיקת רופא עור: רובד אריתמי עם דסקוומציה, ללא רושם לזיהום פעיל. סוכמה כאקזמה א-סטאטוטית משנית ליובש הגורמת לגרד. טופלה בקרם טרידרם (CLOTRIMAZOLE, BETAMETHASONE, (GENTAMICIN, מריחת קרם אקווה פעמיים ביום לכל הגוף, רחצה עם שמן רחצה (למשל בלנאום, ליפיקאר), וטלפסט (FEXOFENADINE) להקלה בגרד, עם רזולוציה מלאה של התסמינים. ללא הישנות בחידוש הטיפול בלנבטיניב. ממשיכה עם מריחת קרם אקווה באופן קבוע.

מקרה #3 בן 72, בדצמבר 2021 החל טיפול במשלב קבוזנטיניב 40 מ"ג וניבולומאב בקו טיפול שני ל-RCC גרורתי לריאות. במרץ 2022 הופיעו נגעים עוריים בעיקר בשוקיים ומעט בירכיים. הקלה חלקית במריחת בטאקורטן-Gי (BETAMETHASONE, GENTAMICIN). בבדיקת רופא עור: פיזור סימטרי של כ-15 פפולות אריתמיות עם גלד נקרוטי במרכזן. בחשד לאימפטיגו טופל בצפורל ומשחת גנטטרים (GENTAMICIN) עם שיפור חלקי. חידש טיפול בקבוזנטיניב בהפחתת מינון ל-40/20 מ"ג לסירוגין, עם החמרה בפצעים לאחר כחודש מחידוש הטיפול. יצא שוב להפסקה מטיפול בקבוזנטיניב, והחל במריחת קרם אקווה וטיפול בחבישת AQUACEL AG ובטאקורטן-G לכיבים עם שיפור מהיר. חידש טיפול בקבוזנטיניב 20 מ"ג ליום בסבילות טובה, ללא הישנות הנגעים.

*קבוזנטיניב הוא מעכב טירוזין קינאז (TKI) המכוון נגד VEGFR 1-3,יMET,י AXL וגם KIT, FLT-3, RET, ROS1. קבוזנטיניב הוכיח תועלת הישרדות גם בקו טיפול מתקדם לאחר טיפול במעכב VEGFR מהדור הישן, וגם בקו טיפול ראשון בשילוב עם ניבולומאב.

במחקר ה-METEOR בו קבוזנטיניב ניתן כמונותרפיה בקו מתקדם לאחר טיפול ממעכב VEGFR אחר, כ-60% מהמטופלים נזקקו להפחתת מינון קבוזנטיניב, אולם רק 9% נזקקו להפסקת הטיפול בשל תופעות לוואי (1). הטיפול בקבוזנטיניב צפוי לגרום ל-palmar-plantar erythrodysesthesia בכ-45% מהמטופלים, רובם בדרגה נמוכה (אודם, נימול, נפיחות, היפרקרטוזיס בכפות ידיים ו/או רגליים) ועד 10% בדרגה גבוהה (שלפוחיות, קילוף עור וכאב המגביל בתפקוד) ולפריחה בכ-20%.

*לנבטיניב הוא TKI המכוון נגד VEGFR 1-3, FGFR 1-4, PDGFRα, KIT ו-RET. לנבטיניב הוכיח תועלת הישרדות בשילוב עם אפיניטור בקו טיפול מתקדם לאחר טיפול במעכב VEGFR מהדור הישן, וגם בקו טיפול ראשון בשילוב עם פמברוליזומאב.

במחקר פאזה שני רנדומלי שהשווה טיפול בקו מתקדם בלנבטיניב, אפיניטור ומשלב של לנבטיניב ואפינטור, 62% מהמטופלים בלנבטיניב כמונותרפיה נזקקו להפחתות מינון ו-25% הפסיקו את הטיפול בגלל תופעות לוואי (2). הטיפול בלנבטיניב צפוי לגרום ל-palmar-plantar erythrodysesthesia בכ-30% מהמטופלים ולפריחה בכ-20%.

עבודות רסנטיות הראו קורלציה בין תופעות לוואי עוריות לתוצאים הקליניים תחת הטיפול במעכבי VEGFRי(3,4).

במטופלים עם הפרעה משמעותית בתפקודי הכבד או בתפקוד הכלייתי קיים סיכון מוגבר לתופעות לוואי ומומלץ להתחיל טיפול בשתי התרופות הנ"ל במינון מופחת (5). שתי התרופות עוברות מטבוליזם על ידי  CYP3A ויש לשים לב לאינטראקציות בין תרופתיות.

לפני התחלת שימוש במעכבי VEGF, ובעיקר אלו מהדור החדש, חשוב להקפיד על חינוך המטופלים לשגרת טיפול בעור, על מנת למנוע הופעתן של תופעות הלוואי העוריות האופייניות. מומלץ לנקוט באמצעים מניעתיים, למשל:

  • פדיקור ופילינג להסרת היפרקרטוזיס בכפות הרגליים
  • ריכוך העור בקרמים המכילים אוריאה 10% (למשל U-Lactin) או קרמים על בסיס שיבולת שועל (colloidal oatmeal)
  • הימנעות מרחצה במים חמים
  • שימוש בסבון ללא ריח, שאינו מקציף
  • הימנעות מחיטוי ידיים עם תכשירים מכילי אלכוהול
  • הקפדה על ייבוש מוחלט של כפות הידיים והרגליים וקפלי הגוף לאחר רחצה
  • שימוש בקרם הגנה עם מקדם SPF 30 לפחות
  • הפחתת לחץ וחיכוך על ידי שימוש בכפפות/גרבי כותנה עבים, רפידות לנעליים, והקפדה על נעליים במידה מתאימה.

במידה והופיעו תופעות לוואי עוריות, יש להתחשב בדרגת החומרה (Grade) ולהציע טיפול באמצעות:

  • ריכוך העור בקרמים המכילים אוריאה 20-40% (למשל U-Lactin forte)
  • קרם סטרואידלי מקומי (למשל clobetasol cream)
  • שימון אזורי קאלוס והיפרקרטוזיס עם קרמים על בסיס חומצה סליצילית, אמונים לקטט או חומצה אלפא-הידרוקסילית
  • ניקוז שלפוחיות על ידי איש צוות רופאי מיומן
  • שימוש בדבק עור רפואי על חתכים (למשל Dermabond)
  • מריחת נוגדי כאבים מקומיים כמו לידוקאין, וטבילה באמבטיות קרות עם מלח אנגלי (magnesium sulphate)
  • טיפול בנוגדי כאבים סיסטמיים למשל גאבאפנטין
  • טיפול אנטיביוטי במקרה של זיהום שניוני

במידה והטיפול הנ"ל אינו יעיל מספיק, יהיה צורך בהפסקת הטיפול וחידושו כאשר הרעילות יורדת ל-G1. לשקול חידוש במינון המקורי או בהפחתת מינון במידה ומדובר באירוע חוזר או בדרגה גבוהה. במידת הצורך יש להפנות לייעוץ רופא עור הבקיא בניהול תופעות לוואי של מעכבי VEGFי(6-8).

הכתבה הינה בחסות חברת מדיסון פארמה.

For full details please refer to the Israeli PI as approved by the MoH

מקורות:

1. Choueiri et al. N Engl J Med 2015; 373:1814-1823 DOI: 10.1056/NEJMoa1510016

2. Motzer et al. Lancet Oncology, The, 2015-11-01, Volume 16, Issue 15, Pages 1473-1482

3. Martini et al. Clin Genitourin Cancer. 2022 Feb;20(1):53-59. doi: 10.1016/j.clgc.2021.11.004.

4. Corona-Rodarte et al. Int J Dermatol. 2021 Oct;60(10):1242-1247. doi: 10.1111/ijd.15583.

5. Cabozantinib: Drug information - UpToDate. Accessed July 26, 2022. 

6. Brose et al. Cancer Treat Rev. 2018 May;66:64-73. doi: 10.1016/j.ctrv.2018.04.007.

7. McGregor et al. Cancer Treat Rev. 2022 Feb;103:102333. doi: 10.1016/j.ctrv.2021.102333.

8. Growcott et al. Oxf Med Case Reports. 2018 Dec; 2018(12): omy105.

נושאים קשורים:  מעכבי VEGF,  RCC,  תופעות לוואי,  קבוזנטיניב,  לנבטיניב
מאמרים נוספים שיעניינו אותך