מוטציית KRAS היא בין המוטציות השכיחות ביותר בסרטן ובפרט בסרטן ריאה. כ-30% מהאדנוקרצינומות של הריאות ידועות כמכילות מוטציות KRAS שונות.
מוטציית KRAS G12C זוהתה כמניע אונקוגני לגידול ונמצאה בכ-13% מהמקרים של סרטן ריאה. מוטציית KRAS נמצאת במצב פעיל הקשור ל-GTP ומפעילה את השפעותיו במורד הזרם וגורמת להשתנות ושגשוג של תאי הגידול.
חלבון KRAS המוטנטי נחשב עד לאחרונה בלתי ניתן לטיפול בתרופות, עקב קושי מעבדתי בייצור מעכבים ספציפיים וכן בשל המעורבות המשמעותית של חלבון ה-KRAS בתהליכים תקינים בתוך התאים בגוף. עד לאחרונה לא היו אופציות טיפול מאושרות עבור חולי סרטן ריאות הנושאים את המוטציה KRAS G12C והחולים הפגינו סיכויי הישרדות נמוכים.
Sotorasib הינה מולקולה סינטטית קטנה המעכבת את החלבון המוטנטי KRAS G12C בקשר קוולנטי בלתי הפיך. Sotorasib הינה בעלת סלקטיביות ייחודית אשר נוצרה באמצעות מיטוב אינטראקציות ייחודיות עם השקע שעל פני שטח חלבון ה-KRAS.
טיפול ב-Sotorasib כמונותרפיה הוערך במחקר שלב I/IIי(CodeBreak 100), בחולים עם גידולים סולידיים, עם מחלה מקומית מתקדמת או גרורתית, חוזרת או רפרקטורית לטיפול קודם, הנושאים מוטציית KRAS G12C. נקודת הסיום העיקרית של המחקר הייתה שיעור התגובה הכולל (ORR).
במחקר הודגם ORR של 37.1% ושיעור שליטה במחלה (DCR) של 80.6%. תופעות הלוואי השכיחות היו שלשול, בחילה, הקאה ורעילות כבדית והתרחשו בדרגות רעילות של 3-4 (לפי הסולם הקליני המקובל להערכת תופעות לוואי, CTCAE NCI) בלא יותר מ 7% מהחולים. מעקב מעודכן של 24 חודשים הדגים שיעור תגובה כולל של 40.7% ושיעור שליטה במחלה של 83.7%.
בעקבות תוצאות המחקר התרופה קיבלה את אישור ה-FDA לשיווק. כמו כן אושרה התרופה על ידי ה-EMA, בריטניה, קנדה, יפן, אוסטרליה וה-UAE (United Arab Emirates).
לאחרונה פורסמו תוצאות מחקר פאזה 3 (CODEBREAK 200) אשר בדק את היעילות של התרופה אל מול הטיפול המקובל היום הכולל כימותרפיה מסוג docetaxel. המחקר הדגים יתרון מובהק של sotorasib אל מול הטיפול הסטנדרטי בערך החציון של הישרדות ללא התקדמות מחלה (PFS), הבדל של 1.1 חודשים. במעקב חציוני של 17.7 חודשים sotorasib הפחית את הסיכון למוות או להתקדמות מחלה ב-34%. שיעור התגובה לטיפול ב-sotorasib היה כפול לעומת זה של docetaxelי(28% לעומת 13% ושיעור השליטה במחלה היה גם כן גבוה משמעותית (82% לעומת 60%).
במחקר הנגשה מוקדמת (EAP) גלובלי של sotorasib אשר נערך גם בישראל טופלו 37 חולים בשלושה בתי חולים: מאיר בכפר סבא, רבין בפתח תקוה ושערי צדק בירושלים. התקבלו למחקר חולים שטופלו במספר קווי טיפול ורובם מיצו טיפול אונקולוגי למחלתם או שהיו מועמדים לכימותרפיה נוספת עם סיכויי תגובה נמוכים.
הטיפול ב-sotorasib הינו בכדורים, במינון 960 מ"ג פעם ביום ולא הצריך הגעה לטיפולים באשפוז יום.
במאיר, בו טופלו המספר הרב ביותר של החולים (25 במספר), בחלק מהחולים נצפתה תגובה טובה מאד לטיפול עם תופעות לוואי מעטות ונסבלות ולא היה צורך בהורדת מינון.
מספר חולים סבלו מתופעות כבדיות שהתבטאו בעליית טראנאמינזות עד לדרגת רעילות בדרגה 2. הרעילות הכבדית חלפה לאחר הפסקה של מספר שבועות מהטיפול.
ראוי לציין מטופל שהגיע אלי לטיפול ממרכז הארץ. הוא היה לאחר מספר קווי טיפול ללא שיפור עם התקדמות ניכרת של מחלתו בריאות. החולה הגיע אלי לראשונה עם חמצן קבוע, ירידה ניכרת במשקל וחולשה משמעותית. תוחלת החיים הצפויה להערכתי היתה שבועות בודדים.
הוא החל את הטיפול דרך מחקר ההנגשה ותוך זמן קצר חל שיפור דרמטי במצבו. המטופל עלה במשקל ותיאר שיפור בתיאבון. הוא לא נזקק יותר לתמיכה בחמצן וחזר למצב תפקודי מלא. בהדמיות של בית החזה, הייתה תגובה מצוינת והגידול הצטמצם באופן ניכר. כיום הוא חש בטוב, מטופל במינון מלא ללא תופעות לוואי, ממשיך את חייו ללא כל מגבלה ואף נוסע מחוץ לארץ לטיולים ופגישות.
מטופלת נוספת במעקב וטיפול בתוכנית, הגיבה בצורה ראויה לציון לטיפול ב sotorasib. המטופלת נמצאת בשלב מפושט כבר מעל 4 שנים בטיפולים ובמעקב, הגיעה למחקר במצב כללי ירוד ביותר, גרורות מוחיות חדשות, מחוברת לחמצן וסובלת מתשישות. המטופלת מקבלת את התרופה יותר משנה וחצי. היא מתארת שיפור דרמטי באיכות חייה. בהדמיה הגרורות המוחיות נסוגו וחלה תגובה כלל גופנית מצוינת לטיפול. היא כיום מתפקדת ועצמאית לחלוטין, נוטלת את הטיפול ללא תופעות לוואי.
מספר חולים שנכללו במחקר ההנגשה ממשיכים את הטיפול עד היום, עם שיפור ניכר באיכות החיים בתפקוד ועם שיפור הדמיתי משמעותי. בחלקם נצפתה גם תגובה מוחית עם נסיגה של הגרורות הקיימות.
לסיכום, sotorasib הינו מעכב ה-KRAS הראשון בעולם שאושרה לשימוש קליני בארצות הברית, אירופה ומדינות רבות אחרות בעולם, בעקבות תוצאות מובהקות קלינית במחקר פאזה II. לתרופה מנגנון פעולה ייחודי שמאפשר לה סלקטיביות גבוהה, כלומר משיגה את פעולתה עם מינימום תופעות לוואי תוך שמירה טובה על איכות החיים של המטופלים. הטיפולים הנוכחיים לחולי NSCLC עם מוטציה ב-KRAS אינם מספקים והפרוגנוזה של חולים אלו היא עגומה.
לעלון לרופא, לחץ/י כאן
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
תגובות אחרונות