מלנומה שאתית מהווה סוג סרטן העור הכי קטלני, כאשר ב-50% מהנבדקים מודגמת מוטציה בגן BRAF. בהקשר זה, זיהוי של מוטציה מסוג BRAF^V600E הביא לפיתוח של מעכבים מסוימים, כגון PLX4032. עם זאת, חרף ההצלחה שהודגמה בתחילה, היעילות הקלינית דועכת כעבור שישה חודשים של טיפול ולכן יש הישנות של המחלה ולבסוף מתפתחת עמידות לטיפול.

כיוון שכן, יש צורך בהבנת מנגנון העמידות כנגד PLX4032 על מנת לשפר את יעילות הטיפול. הוצעו מספר אופנים בהם מתפתחת עמידות כנגד PLX4032, אך אי ההתאמה בין תוצאות מבדקים in vivo לעומת in vitro מונעת יישום קליני של מסקנותיהם.

במחקר זה איששו את מנגנון העמידות כנגד PLX4032 על ידי טיפול בתאי מלנומה עם מוטציה ב-BRAF למשך שישה חודשים. ניתוח מטבולומי בוצע על ידי מדידה של צריכת הגלוקוז, קצב ייצור ATPי(Adenosine TriPhosphate), קצב צריכת החמצן, יחס P/O, יחס ATP/AMP, ייצור לקטט, פעילות LDH (Lactate Dehydrogenase) יחס NAD⁺/NADH, פעילות של PDHי(Pyruvate Dehydrogenase) בתאי מלנומה ראשוניים ובתאים עמידים לטיפול.

מצב החמצון התוך-תאי נבחן על פי קצב ייצור רדיקלים חופשיים (Reactive Oxygen Species - ROS), רמות גלוטתיון ויחס NADPH/NADP⁺. בנוסף, בוצע ניתוח רכיבים עיקריים על מנת לזהות משתנים האחראיים להתפתחות של עמידות לטיפול.

תוצאות המחקר הדגימו כי שינוי בתהליך הזרחון החמצוני, שימור הפעילות של PDH והימצאות רמות גבוהות של גלוטתיון תורמים להופעת העמידות כנגד טיפול עם PLX4032.

מסקנת החוקרים היתה כי ניתן לשער כי עיכוב של ייצור גלוטתיון יחד עם/או פעילות PDH, בנוסף לטיפול עם PLX4032, יתגבר על העמידות לטיפול הנצפית במטופלים עם מלנומה עמידה לטיפול. עם זאת, ייתכן שזיהוי של טיפול משלים וממוקד כנגד שינויים בפעילות המטבולית, המופיעים בהשראת טיפול תרופתי, הינו הכרחי על מנת לנגד את כשלון הטיפולים הממוקדים כנגד מלנומה גרורתית.

מקור:

Front. Oncol., 18 July 2023 Sec. Cancer Metabolism Volume 13 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1210130

הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה