שינויים גנטיים במסלול ההפעלה MAPK נפוצים בגידולי ריאה מסוג Non-Small Cell (Non-Small Cell Lung Cancer - NSCLC). מטופלים עם NSCLC עשויים להרוויח מטיפול עם מעכב RAF כולל בשם נפורפניב (LXH254) בשילוב עם מעכב ERK1/2 בשם רינטרקיב (LTT462) או מעכב MEK1/2 בשם טרמטיניב.

במחקר פאזה 1b זה, שבוצע לראשונה בבני אדם ובו בוצעה העלאת מינון/ הרחבת מינון, בחנו את התועלת של משלבי תרופות שונים עבור נבדקים עם ממאירויות ריאה עם מוטציות ידועות.

עבור נבדקים עם NSCLC עם מוטציה מסוג KRAS/BRAF בחנו משלב של נפורפניב (במינון של 50-350 מ"ג פעם ביום או 300-600 מ"ג פעמיים ביום) בשילוב עם רינטרקיב (במינון של 100-300 מ"ג פעם ביום) ועבור נבדקים עם NSCLC עם מוטציה מסוג KRAS/BRAF ומלנומה עם מוטציה מסוג NRAS- בחנו משלב של נפורפניב (במינון של 200 מ"ג או 400 מ"ג פעמיים ביום) בשילוב עם טרמטיניב (במינון של 0.5 מ"ג או 1 מ"ג פעם ביום או 1 מ"ג פעם ביום למשך שבועיים לסירוגין).

המטרות העיקריות של המחקר היו לזהות מינון מומלץ להרחבה (Recommended Dose for Expansion - RDE) ולהעריך סבילות ובטיחות של הטיפול. מטרות שניוניות של המחקר כללו ניתוח פרמקודינמי ומבדק של פעילות נוגדת גידולים של הטיפול.

במחקר נכללו 216 נבדקים. 101 טופלו עם משלב של נפורפניב עם רינטרקיב (NSCLC: n=101) ו-115 טופלו עם נפורפניב יחד עם טרמטיניב (NSCLC: n=79, מלנומה: n=36).

תוצאות המחקר הדגימו כי עשרה מתוך 62 (16%) מהנבדקים הדגימו תופעות רעילות המגבילות את מינון הטיפול.

החוקרים הסיקו כי RDE הם: נפורפניב במינון של 400 מ"ג פעמיים ביום בשילוב עם רינטרקיב במינון של 200 מ"ג ביום, נפורפניב במינון של 200 מ"ג פעמיים ביום יחד עם טרמטיניב במינון של 1 מ"ג פעם ביום ונפרופניב 400 מ"ג פעמיים ביום יחד עם טרמטיניב במינון של 0.5 מ"ג ביום.

תופעות הלוואי השכיחות ביותר, מדרגה 3 ומעלה, כללו: עלייה ריכוז הליפאז בדם (8/101, 7.9%) עבור משלב של נפורפניב עם רינטקריב ופריחה (22/115, 19.1%) עבור משלב של נפורפניב עם טרמטיניב.

מבין הנבדקים עם NSCLC, תגובה חלקית לטיפול נצפתה עבור שלושה נבדקים (אחד עם מוטציה מסוג KRAS ושניים עם מוטציה מסוג BRAF^non-V600) אשר טופלו עם המשלב נפורפניב עם טרמטיניב. שיעור הפחתה חציוני ברמות mRNA של DUSP6 במהלך הטיפול עמדו על 45.5% ו-76.1% עם טיפול עם משלב נפורפניב ורינטרקיב או טרמטיניב, בהתאמה.

מסקנת החוקרים היתה כי שני המשלבים המכילים נפורפניב מדגימים פרופיל בטיחות מספק. פעילות נוגדת גידולים היתה מוגבלת בנבדקים עם NSCLC, למרות השפעה פרמקודינמית ממוקדת שנצפתה.

מקור:

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0169500224004987

הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה