תקציר:

הטיפול ב-Sacituzumab Govitecanי(SG), תרופה מצומדת נוגדן המוכוון כנגד חלבון TROP-2, הוכח כעדיף על פני טיפול בכימותרפיה בודדת לבחירת הרופא (TPC), במטופלות עם אבחנה של סרטן שד גרורתי מסוג TN, החל מקו טיפול שני ואילך, לפי תוצאות מחקר ה-ASCENT שהינו מחקר פאזה III, רב-מרכזי בינלאומי.

במחקר זה מטופלות גויסו באופן אקראי 1:1 לאחת משתי זרועות: SG או כימותרפיה לבחירת הרופא. הטיפול ניתן עד להתקדמות מחלה או רעילות המצריכה הפסקת טיפול.

מאמר זה מציג את התוצאות הסופיות של מטרות היעילות השניוניות (secondary endpoint) במחקר,  ואנליזה שלאחר קבלת התוצאות (Post hoc) המפלחת את הנתונים לפי רמת ביטוי קולטנים TROP-2 וקולטני HER2 על פני תאי הגידול. הנתונים הסופיים מראים כי SG שיפר, בהשוואה ל-TPC, את הזמן החציוני ללא התקדמות מחלה (PFS) (4.8 מול 1.7 חודשים; hazard ratio (HR) 0.41 [95% CI 0.33-0.52]) וכן את ההישרדות (OS) החציונית (11.8 מול 6.9 חודשים; HR 0.51 [95% CI 0.42-0.63]).

הטיפול ב-SG, בהשוואה ל-TPC, שיפר PFS בכל רמות הביטוי לקולטני TROP-2י(n=168) ונראתה מגמת שיפור בOS- בכל תתי הקבוצות. באופן כללי SG הינו בעל פרופיל בטיחותי בר ניהול, עם שיעור של עד 5% הפסקת טיפול עקב רעילות וללא מקרי מוות המקושרות לטיפול. פרופיל הבטיחות נשמר בכל תתי הקבוצות.

לסיכום, הנתונים מאשרים את העדיפות במתן SG על פני כימותרפיה, ומחזקים את מקומו של SG כטיפול יעיל במטופלות בקו הטיפול השני ומעלה.

הקדמה:

סרטן שד גרורתי TN מתאפיין במהלך מחלה אגרסיבי ופרוגנוזה גרועה. קולטן מסוג TROP-2 הינו אנטיגן אפיתליאלי המתבטא ביתר ב80%-90% מגידולי סרטן שד מסוג TN, ולכן בעל פוטנציאל לשמש כיעד לטיפול מכוון מטרה בגידולים אלה. Sacituzumab Govitecanי(SG), הינו נוגדן מצומד תרופה antibody-drug conjugate (ADC), המורכב מנוגדן המוכוון לTROP-2 ואליו מצומד חומר ציטוטוקסי, SN-38, באמצעות מקשר מסיס בתנאים ספציפיים. זהו הטיפול הראשון, מסוג נוגדן מצומד תרופה (ADC), שאושר לטיפול בסרטן שד גרורתי TN, בהתבסס על תוצאות מחקר הASCENT.

שיטות:

תכנון מחקר ה-ASCENT וקריטריוני הכללה פורסמו בעבר במאמר קודם (¹⁾.

מטרות המחקר השניוניות כללו זמן ללא התקדמות מחלה (PFS), הישרדות (OS), תגובה אובייקטיבית (ORR), משך תגובה (DOR), זמן עד לתגובה ובטיחות הטיפול בכל המטופלות שגויסו, עם וללא גרורות מוחיות (ITT).

אנליזה לאחר פרסום תוצאות הנ"ל (post hoc) כללה חלוקה לקבוצות לפי רמת ביטוי TROP-2 ו-HER2. ציון מספרי ניתן לצביעה אימונוהיסטוכימית ממבראנלית (H-score) להערכת ביטוי TROP-2, ואחוז צביעת הממבראנות. המטופלות חולקו ל-4 רבעונים שווים לפי רמת ביטוי H-SCORE. צביעת HER2 בוצעה ע"י אימונוהיסטוכימיה והיבירידיזציה in-situי(ISH).

תוצאות:

הטיפול ב-SG הראה שיפור ב-PFS חציוני (4.8 מול 1.7 חודשים; hazard ratio (HR) 0.41 [95% CI 0.33-0.52]) והן ב-OS חציוני ( 11.8 מול 6.9 חודשים; HR 0.51 [95% CI 0.42-0.63]) לעומת כימותרפיה, בכל אוכלוסיית ה-ITT. כמו כן, מטופלות דיווחו על שיפור באיכות החיים.

תופעות הלוואי השכיחות ביותר בדרגה 3 ומעלה היו נויטרופניה (52%), שלשול (12%) ולויקופניה (11%).

מתוך ה-ITT ל-60% מהמטופלות הייתה צביעה זמינה ל TROP-2. רוב המטופלות ביטאו רמה בינונית או גבוהה של הקולטן (H-SCORE>130). תוצאות ה-PFS וה-OS תאמו את התוצאות בכלל אוכלוסיית ה-ITT. בכל רבעוני הביטוי נראתה יעילות ועדיפות קלינית ל-SG מבחינת PFS ומגמת שיפור ב-OS, על פני כימותרפיה לבחירת הרופא. השיפור היה משמעותי יותר לטובת SG ככל שרמת הביטוי קולטן TROP-2 הייתה גבוהה יותר.

צביעת קולטן HER2 הייתה זמינה ב78% מהמטופלות במחקר. מתוכן 71% היו ללא ביטוי לקולטן, 29% בעלות ביטוי נמוך ל-HER2 (IHC1 או IHC2 עם ISH שלילי). תוצאות ה-PFS וה-OS עבור כל המטופלות הנ"ל תאמו את התוצאות בכלל המטופלות במחקר (ITT). SG שיפר PFS ו-OS בשתי הקבוצות הנ"ל, בהשוואה לכימותרפיה לבחירת הרופא. ביטוי גבוה של TROP-2 נצפה ללא קשר לרמת ביטוי HER2.

דיון:

נתונים אלה מאששים את היתרון הקליני של טיפול עם SG על פני כימותרפיה בודדת באוכלוסיית המחקר. כמו כן, נצפתה תועלת ל-SG בכל רמות ביטוי הקולטן TROP-2, אך היא הייתה משמעותית במטופלות בשני הרבעונים העליונים של רמת הביטוי ל-TROP-2י(H-SCORE 220-275, 275-300). עם זאת, יש לזכור כי מדובר באנליזה post-hoc ולא אנאליזה מתוכננת מראש עם כוח סטטיסטי.

ייתכן ופעילות הטיפול SG אף ברמות ביטוי נמוכות של TROP-2 מוסברת ע"י bystander effect, אפיניות גבוהה לנוגדן, ויחס גבוה בין תרופה לנוגדן.

באנליזה זו, כמעט 30% מהמטופלות הראו ביטוי נמוך ל-HER2.יSG הראה יעילות ברמת ביטוי של HER2 IHC 0 וגם ב-HER2-low. במטופלות אלו קיימת אופציה טיפולית נוספת מסוג ADC Trastuzumab-Deruxtecanי(T-DXd), תרופה זו נבדקה על מספר קטן של מטופלות עם גידול מסוג TN גרורתי, בקו טיפול מתקדם במחקר ה-DESTINY-04, והראתה PFS ארוך יותר בהשוואה לכימותרפיה לבחירת הרופא.

לסיכום, SG הוא הטיפול המומלץ כעת ע"י הנחיות הבינלאומיות לסרטן שד גרורתי TN, החל מקו טיפול שני לפי התוויה, על בסיס תוצאות מחקר הפאזה השלישית ASCENT. הטיפול ב-SG אינו מוגבל לביטוי של ביומרקר על תאי הגידול, בעוד טיפולים אחרים כן. עם זאת, כאשר ניצבות מספר אופציות טיפוליות מסוג ADC, צביעה של ביומרקרים יכולה לכוון את הרופא לבחירה בטיפול מסוים, בנוסף למאפיינים קליניים נוספים כגון עומס מחלה, גרורות מוחיות, תופעות לוואי ועוד.

סיכום המאמר (²⁾ הוכן ע"י ד"ר זוהר מלמד מתוך נקודת מבטה, כשירות לחברת גיליאד סיינסז. לקריאת המאמר המלא ניתן ללחוץ כאן.

פירסום זה הינו בחסות חברת גיליאד סיינסז

Trodelvy® (sacituzumab govitecan 200 mg) Powder for concentrate for solution for infusion

INDICATION: Trodelvy as monotherapy is indicated for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC) who have received two or more prior systemic therapies, including at least one of them for advanced disease.

Trodelvy is indicated for the treatment of adult patients with unresectable locally advanced or metastatic hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative (IHC 0, IHC 1+ or IHC 2+/ISH–) breast cancer who have received endocrine-based therapy and at least two additional systemic therapies in the metastatic setting.

למידע נוסף ורשימת תופעות לוואי מלאה, יש לעיין בעלון לרופא המופיע באתר משרד הבריאות

לדווח תופעת לוואי

References:

1. Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al: Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. N Engl J Med 384:1529-1541, 2021

2. Aditya Bardia et al. Final Results From the Randomized Phase III ASCENT Clinical Trial in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer and Association of Outcomes by Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 and Trophoblast Cell Surface Antigen 2 Expression. JCO, 2024

IL-TRO-0321