מאת ד"ר עופר מרגלית, רופא מומחה בתחום גידולי מערכת העיכול, מכון אונקולוגי, בית חולים שיבא תל השומר
מחקר ה-BEACON שפורסם לראשונה בשנת 2019 (1) ותוצאותיו עודכנו בשנת 2021 (2), הראה כי במטופלים עם סרטן מעי גס וחלחולת גרורתי הנושאים את המוטציה V600E בגן BRAF ברקמת הגידול, שהתקדמו על קו סיטסמי אחד או שניים, יש יתרון בהשרדות למשלב צטוקסימאב-אנקורפניב (encorafenib) על פני כימותרפיה (אירינוטקאן או FOLFIRI) בשילוב עם צטוקסימאב, עם שיפור ב-mOS מ-5.9 ל-9.3 חודשים. בזרוע הצטוקסימאב-אנקורפניב הייתה תגובה של 19.5% עם mPFS של 4.3 חודשים. מחקר זה הוביל לאישור המשלב צטוקסימאב-אנקורפניב באינדיקציה זו ע"י ה-FDA באפריל 2020.
בהמשך לכך, מחקר ה-BREAKWATER שנפתח בנובמבר 2021 וממשיך לגייס בימים אלו, הינו מחקר פאזה 3 הבודק את היעילות של צטוקסימאב-אנקורפניב בשילוב עם FOLFOX או FOLFIRI מול כימותרפיה עם/ללא בוציזומאב (Avastin) בזרוע הביקורת, במטופלים עם סרטן מעי גס וחלחולת גרורתי הנושאים את המוטציה V600E בגן BRAF ברקמת הגידול, שטרם קיבלו טיפול סיסטמי. על פי תוצאות ראשוניות שפורסמו בכנס ASCO בשנת 2023, למשלב צטוקסימאב-אנקורפניב עם FOLFOX או FOLFIRI הייתה תגובה של 68.4% ו-75.0% בהתאמה (3), אחוז התגובה בזרוע הצטוקסימאב-אנקורפניב בשילוב עם FOLFIRI היה 83.3% בעדכון שפורסם בכנס ESMO בשנת 2024 (4). תת-קבוצה נוספת של מטופלים עם סרטן מעי גס וחלחולת גרורתי היכולים להרוויח משימוש בארביטוקס הינם כאלו הנושאים את המוטציה G12C בגן KRAS ברקמת הגידול, המהווים כ-3% מכלל המטופלים עם סרטן מעי גס וחלחולת גרורתי.
מחקר ה-KRYSTAL-1 הינו מחקר פאזה 1/2 שפורסם בשנת 2023 בו נבחנה היעילות של המשלב צטוקסימאב-אדאגרסיב (מעכב ספציפי של G12C (KRAS במטופלים עם סרטן מעי גס וחלחולת גרורתי הנושאים את המוטציה G12C בגן KRAS ברקמת הגידול, שהתקדמו על מספר קווי טיפול סיטסמי (חציון מספר קווי טיפול קודמים = 3) (5). על פי עדכון שהוצג בכנס AACR בשנת 2024, אחוז התגובה היה 34%, עם mPFS של 6.9 חודשים ו-mOS של 15.9 חודשים (6) . על בסיס נתונים אלו, אישר ה-FDA ביוני 2024 את הטיפול צטוקסימאב-אדאגרסיב במטופלים עם סרטן מעי גס וחלחולת גרורתי הנושאים את המוטציה G12C בגן KRAS.
המשלב צטוקסימאב-אדאגרסיב נבחן בימים אלו במחקר פאזה 3 KRYSTAL-10 הבוחן את יעילותו מול כימותרפיה במטופלים עם סרטן מעי גס וחלחולת גרורתי הנושאים את המוטציה G12C בגן KRAS, שהתקדמו על קו סיסטמי אחד. גישה נוספת לשימוש בצטוקסימאב הנבחנת בימים אלו היא אפשרות השימוש בו בקו מתקדם לאחר כישלון שני קווים סיסטמיים, כאשר באחד מהם נעשה שימוש בצטוקסימאב.
מחקר ה-CRICKET היה מחקר פאזה 2 single-arm שפורסם בשנת 2019, שבו נבחנה היעילות של צטוקסימאב בשילוב עם אירינוטקאן במטופלים עם סרטן מעי גס וחלחולת גרורתי שנכשלו על שני קווים סיסטמיים, כאשר בראשון מביניהם נעשה שימוש בצטוקסימאב. טרם מתן ה-rechallenge של ארביטוקס נלקחה ביופסיה נוזלית, ונבדק בה סטטוס המוטציות ב-RAS. אחוז התגובה בכלל 28 המטופלים שנכללו במחקר היה 21% (6 מטופלים השיגו PR), כאשר אצל כל המגיבים לא נמצאה מוטציה ב-RAS בביופסיה הנוזלית. בנוסף, בהשוואה בין מטופלים עם וללא מוטציה ב-RAS בביופסיה הנוזלית, היה יתרון ב-mPFS של 1.9 לעומת 4.0 חודשים וכן יתרון ב-mOS של 5.2 לעומת 12.5 חודשים, לטובת המטופלים ללא מוטציה ב-RASי(7). על בסיס מחקר זה, וכן מחקרים דומים (8-11), ESMO Guidelines העדכניים שפורסמו בשנת 2023 מאפשרים לעשות rechallenge עם מעכב EGFR כגון צטוקסימאב במטופלים נבחרים עם WT RAS ע"פ ביופסיה נוזלית (דרגת המלצה III,C) (12), בעוד שעל פי NCCN Guidelines לא ניתן לעשות rechallenge במידה וכבר נעשה שימוש במעכב EGFR, שהופסק בשל התקדמות מחלה (13), מחקר הפאזה 3 FIRE-4 הנערך בימים אלו יספק נתונים נוספים לגבי שאלת אפשרות ה-rechallenge של צטוקסימאב (14).
References:
1. Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med 2019 Oct 24;381(17):1632-1643.
2. Tabernero J, Grothey A, Van Cutsem E, et Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study. J Clin Oncol 2021;39:273-284.
3. Kopetz s, Yoshino T, Kim TW, et al. An open-label, multicenter, randomized, phase 3 study, with a safety lead-in (SLI), of first-line (1L) encorafenib (E) + cetuximab (C) ± chemotherapy (CT) vs standard-of-care (SOC) CT for BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer (mCRC). https://doi.org/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.TPS3627
4. Tabernero J, Yoshino T, Kim TW, et al. Encorafenib + cetuximab (EC) + FOLFIRI for BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer (mCRC): Updated results from the BREAKWATER safety lead-in (SLI). Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2): S428-S481.
5. Yaeger R, Weiss J, Pelster MS, et Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med 2023;388:44-54.
6. Yaeger R, Uboha NV, Pelster MS, et Efficacy and Safety of Adagrasib plus Cetuximab in Patients with KRASG12C-Mutated Metastatic Colorectal Cancer. Cancer Discovery 2024:OF1- OF12. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0217.
7. Cremolini C, Rossini D, Dell'Aquila E, et Rechallenge for Patients With RAS and BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer With Acquired Resistance to First-line Cetuximab and Irinotecan: A Phase 2 Single-Arm Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019 Mar 1;5(3):343-350.
8. Sartore-Bianchi A, Pietrantonio F, Lonardi S, et al. Circulating tumor DNA to guide rechallenge with panitumumab in metastatic colorectal cancer: the phase 2 CHRONOS trial. Nat Med. 2022 Aug;28(8):1612-1618.
9. Napolitano S, Ciardiello D, De Falco V, et al. Panitumumab plus trifluridine/tipiracil as anti-EGFR rechallenge therapy in patients with refractory RAS wild-type metastatic colorectal cancer: Overall survival and subgroup analysis of the randomized phase II VELO trial. Int J Cancer. 2023 Oct 15;153(8):1520-1528.
10. Martinelli E, Martini G, Famiglietti V, et Cetuximab Rechallenge Plus Avelumab in Pretreated Patients With RAS Wild-type Metastatic Colorectal Cancer: The Phase 2 Single-Arm Clinical CAVE Trial. JAMA Oncol. 2021 Oct 1;7(10):1529-1535.
11. Ciardiello D, Martinelli E, Troiani T, et Anti-EGFR Rechallenge in Patients With Refractory ctDNA RAS/BRAF wt Metastatic Colorectal Cancer: A Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Netw Open. 2024 Apr 1;7(4):e245635.
12. Cervantes1,2 , R. Adam3 , S. Roselló, et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(1):10-32.
13.https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf
14. Stintzing S, Heinemann V, von Weikersthal LF, et al. Phase III FIRE-4 study (AIO KRK-0114): Influence of baseline liquid biopsy results in first-line treatment efficacy of FOLFIRI/cetuximab in patients with tissue RAS-WT mCRC. https://doi.org/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.3507
IL-ERB-00093
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
תגובות אחרונות