אדנוקרצינומה של הקיבה ומעבר ושט-קיבה בשלב 4 היא מחלה אגרסיבית עם פרוגנוזה גרועה. למרות ההתקדמות בטיפולים הסיסטמיים, עדיין קיים צורך בגישות טיפוליות חדשות (^{1, 2).}

ENHERTU, תרופה ממשפחת ADCי(antibody drug conjugator) המכוון כנגד רצפטור HER2 הראתה יעילות משמעותית במחקרים קליניים בחולים עם סרטן קיבה מתקדם עם ביטוי יתר של HER2. בעקבות מחקר DESTINY GASTRIC 01י(^4),יENHERTU נרשם ב-FDAי(³⁾ לקו 2 (אחרי טיפול כימותרפי בשילוב עם TRASTUZUMAB) עבור חולי סרטן קיבה HER2 חיובי, שמחלתם גרורתית או לא נתיחה. הרישום ב-EMA אושר לאחר מחקר DESTINY GASTRIC 02י(^5). כמו כן, הטיפול ב-ENHERTU נכלל בהנחיות (^6,7)NCCN ו-ESMO כטיפול מועדף עבור אוכלוסיית חולים זו.

ENHERTUי(TRASTUZUMAB DERUXTECAN) הינה תרופה מסוג ADC (Antibody drug conjugate) המורכבת מנוגדן אנטי HER2 המצומד לכימותרפיה ממשפחת מעכבי טופואיזומראז I. המנגנון הייחודי מאפשר  Bystander Effect כך שתרופת המטען (הכימותרפיה) הגורמת לנזק ל-DNA בתא הגידול אליו נקשר הנוגדן, מסוגלת לחדור דרך ממברנות תאי הגידול הסמוכים ומאפשרת הרס תאי גידול ללא תלות בסטטוס HER2 שלהם (9).

בשנים האחרונות מצטבר ניסיון קליני עם הטיפול עם ENHERTU. המקרה הבא מציג את היעילות של ENHERTU.

אבחון

גבר בן 36, עם תלונות של קושי בבליעה שהלך והחמיר וכן ירידה משמעותית במשקל, הופנה לבירור:

גסטרוסקופיה הדגימה גידול במעבר ושט-קיבה, ובטומוגרפיה ממוחשבת נמצא פיזור נרחב בריאות ובכבד. בבדיקת דם נמצאו סמני סרטן CEA ו-CA19-9 מוגברים מאוד.

ביופסיה מהגידול הראשוני הראתה - אדנוקרצינומה.

צביעה אימונוהיסטוכימית הראתה ביטוי חזק (+3) של רצפטורים HER2 neu ו-PDL1י(CPS) מעל 5%. בבדיקה מולקולרית (NGS) נמצא MSS;יTMB 5;י ERBB2 gene amplification.

טיפול קו ראשון

בנובמבר 2022 הותחל טיפול כימותרפיה FOLFOX בשילוב עם TRASTUZUMAB ו-PEMBROLIZUMAB. בעקבות הטיפול נצפתה תגובה חלקית טובה מאוד עם היעלמות מחלה בריאות ובכבד וירידה במרקרים. למרות יעילות טובה של הטיפול, כעבור שנה נצפתה התקדמות במחלה. סימפטומים נוירולוגים הובילו לאבחנת גרורה מוחית והחולה עבר קרניוטומיה לצורך כריתת הגרורה שדיממה. הדו"ח הפתולוגי הצביע על גרורה ממקור אדנוקרצינומה של הקיבה. לאחר ניתוח, החולה קיבל קרינה ממוקמת ועבר תהליך שיקום.

בהערכה סיסטמית מחודשת נצפתה גם החמרה בפיזור גרורתי ריאתי וכבדי ופיזור מוחי רב מוקדי (אך אסימפטומטי). בישיבה מולטידיסיפלינרית הוחלט לטפל בטיפול סיסטמי.

טיפול קו שני

בפברואר 2024 הותחל טיפול ב-ENHERTU במינון 6.4 מ"ג/ק"ג, פעם ב-3 שבועות.

לאחר חודשיים של טיפול, נצפה שיפור ניכר בקליטת FDG בגרורה הכבדית, הגרורות בריאות (תמונה 1) נעלמו והמרקרים בירידה ניכרת.

תמונה 1

גם המחלה במוח הגיבה תגובה משמעותית, חלק מהגרורות קטנו וחלק נעלמו (תמונה 2).

תמונה 2

כחצי שנה מתחילת הטיפול נצפתה תגובה מלאה מטבולית ושארית מינימלית של מחלה במוח, ריאות וכבד. סמני סרטן ירדו: CEA ל-41 ו-CAי19-9 התנרמל.

הטיפול עבר בסבילות טובה ללא תופעות לוואי חמורות.

מקרה זה מדגיש את היעילות הקלינית של ENHERTU כפי שהודגם במחקרים הקליניים, ומספק ראיה נוספות לתרומה של התרופה לטיפול בחולים עם אדנוקרצינומה גרורתית של הקיבה/מעבר ושט קיבה.

מחקר gastric 01 DESTINYי(⁴⁾

מחקר פאזה II אקראי, רב מרכזי, תווית פתוחה שנערך ביפן ובקוריאה הדרומית. מטרתו - להעריך יעילות ובטיחות של אנהרטו, בהשוואה לטיפול כימותרפי, בקרב מטופלים עם סרטן קיבה/מעבר ושט-קיבה מתקדם או גרורתי חיובי ל-HER2, שמחלתם התקדמה לאחר לפחות שני קווי טיפול וטופלו בנוגדן אנטי HER2 TRASTUZUMAB. במחקר נכללו 187 מטופלים שטופלו ב-ENHERTU במינון 6.4 מ"ג/ק"ג או כימותרפיה לפי בחירת החוקר (IRINOTECAN/PACLITAXEL). תוצאות המחקר הדגימו יתרון ל-ENHERTU מבחינת שיעור התגובה (ORR), 51.3% מול 14.3% בהתאמה. 9.2% מהמטופלים בזרוע ENHERTU השיגו תגובה מלאה (CR) בהשוואה ל-0% בזרוע הביקורת (p<0.0001). בקרב יותר מ80% מהמטופלים שקיבלו ENHERTU ניצפתה הקטנה בממדי הגידול שלהם לעומת 50% מהמטופלים בזרוע הביקורת. כמו כן הודגם יתרון ל-ENHERTU בחציון ההישרדות הכללית (OS) עם 12.5 לעומת 8.9 חודשים בהתאמה (HR=0.60), וכן בחציון ההישרדות ללא התקדמות מחלה (PFS) 5.6 מול 3.5 חודשים בהתאמה (HR=0.47).

מחקר gastric 02 DESTINYי(5)

מחקר פאזה שניה זרוע אחת, שנערך בארצות הברית ובאירופה, בדק את היעילות והבטיחות של ENHERTU קו שני בחולי סרטן קיבה/מעבר ושט קיבה מתקדם. במחקר זה, התקבלו תוצאות דומות מבחינת יעילות לאלו שנצפו באוכלוסיה האסייתית.

מבחינת פרופיל תופעות הלוואי – בשני המחקרים הנ"ל נצפו תופעות לוואי דומות, רובן בדרגה 1-2. תופעות הלוואי השכיחות ביותר הינן המטולוגיות ותופעות לוואי הקשורות במערכת העיכול. שיעור הפנאומוניטיס במחקרים הנ"ל היה 12.8% ו-7.6% בהתאמה, כשמרבית המקרים היו בדרגה (1,2).

ב-2 המחקרים נמצא כי איכות החיים של החולים נשמרה במהלך הטיפול עם ENHERTU.

לסיכום, הניסיון הקליני המצטבר יחד עם מידע ממחקרים קליניים מספקים מידע חשוב על היעילות והבטיחות של הטיפול עם ENHERTU בקו שני בסרטן קיבה גרורתי, עם ביטוי יתר של HER2, עם תוצאות שמצביעות על תועלת בהישרדות ואיכות חיים טובה במהלך הטיפול.

ספרות:

1 דו"ח משרד הבריאות

2 Cancer Stat Facts: Stomach Cancer

3 FDA approves fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-positive gastric adenocarcinomas

4 Shitara, K., et al., Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med, 2020. 382(25): p. 2419-2430.

5 Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Van Cutsem, Eric et al. The Lancet Oncology, Volume 24, Issue 7, 744 - 756

6 NCCN.org

7 ESMO Gastric Cancer Living Guideline. Metastatic Disease/ Second Line

8 1574P - Trastuzumab deruxtecan versus ramucirumab and paclitaxel as second-line therapy for patients with her2-positive gastric or gastro-esophageal junction adenocarcinoma: A propensity score matched comparison

9 Approved PI by Israeli MOH

הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה