וריאנטים של אובדן תפקוד ב-CUL3 גורמים להפרעה נוירו-התפתחותית סינדרומית

וריאנטים דה-נובו ב- CUL3 נקשרו באופן חזק עם הפרעות נוירו-התפתחותיות (neurodevelopmental disorders - NDD), אך עד כה לא דווח על סדרת מקרים גדולה.

לאחרונה פורסמו בכתב העת Annals of Neurology ממצאיו של מחקר שבו חוקרים ביקשו להעריך מקרים ספורדיים הנושאים וריאנטים נדירים ב-CUL3, לתאר את מתאם הגנוטיפ-פנוטיפ ולבחון את המנגנון הפתוגני הבסיסי.

החוקרים ביצעו איסוף נתונים גנטיים ורשומות קליניות מפורטות באמצעות שיתוף פעולה רב-מרכזי. תווי פנים דיסמורפיים נותחו באמצעות GestaltMatcher. השפעות שונות על יציבות חלבון CUL3 הוערכו באמצעות תאי T שמקורם במטופל.

במחקר הוכללה קבוצה של 37 אנשים עם וריאנטים הטרוזיגוטיים של CUL3 המציגים NDD, תסמונת המאופיינת במגבלה אינטלקטואלית עם או בלי מאפיינים אוטיסטים. מתוכם, ל-35 יש אובדן פונקציה (loss-of-function - LoF) ושני וריאנטים חסרים. וריאנטים של CUL3 LoF בחולים עלולים להשפיע על יציבות החלבון המובילה להפרעות בהומאוסטזיס של חלבון, מה שיכול להעיד על ירידה בצמידות חלבון ה-Ubiquitin במבחנה.

יש לציין כי 4E-BP1י(EIF4EBP1), מצע בולט של CUL3, לא מצליח להיות ממוקד לפירוק פרוטאזומלי בתאים שמקורם במטופל.

החוקרים הסיקו כי ממצאי המחקר מחדדים עוד יותר את הספקטרום הקליני והמוטציוני של NDDs הקשורים ל-CUL3, מרחיבים את הספקטרום של הפרעות נוירו-פסיכיאטריות הקשורות ל-cullin RING E3 ligase ומציעים ש-haploinsufficiency באמצעות וריאנטים של LoF הינו המנגנון הפתוגני העיקרי.

מקור: 

Blackburn, P.R., Ebstein, F., Hsieh, T.-C., Motta, M., Radio, F.C., Herkert, J.C., Rinne, T., Thiffault, I., Rapp, M., Alders, M., Maas, S., Gerard, B., Smol, T., Vincent-Delorme, C., Cogné, B., Isidor, B., Vincent, M., Bachmann-Gagescu, R., Rauch, A., Joset, P., Ferrero, G.B., Ciolfi, A., Husson, T., Guerrot, A.-M., Bacino, C., Macmurdo, C., Thompson, S.S., Rosenfeld, J.A., Faivre, L., Mau-Them, F.T., Deb, W., Vignard, V., Agrawal, P.B., Madden, J.A., Goldenberg, A., Lecoquierre, F., Zech, M., Prokisch, H., Necpál, J., Jech, R., Winkelmann, J., Koprušáková, M.T., Konstantopoulou, V., Younce, J.R., Shinawi, M., Mighton, C., Fung, C., Morel, C.F., Lerner-Ellis, J., DiTroia, S., Barth, M., Bonneau, D., Krapels, I., Stegmann, A.P.A., van der Schoot, V., Brunet, T., Bußmann, C., Mignot, C., Zampino, G., Wortmann, S.B., Mayr, J.A., Feichtinger, R.G., Courtin, T., Ravelli, C., Keren, B., Ziegler, A., Hasadsri, L., Pichurin, P.N., Klee, E.W., Grand, K., Sanchez-Lara, P.A., Krüger, E., Bézieau, S., Klinkhammer, H., Krawitz, P.M., Eichler, E.E., Tartaglia, M., Küry, S. and Wang, T. (2025), Loss-of-Function Variants in CUL3 Cause a Syndromic Neurodevelopmental Disorder. Ann Neurol, 97: 76-89. https://doi.org/10.1002/ana.27077

הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה