מאת ד"ר עידית דותן, מנהלת יחידת הסוכרת, מנהלת המרכז הרב-מקצועי לטיפול בהשמנה, המכון לאנדוקרינולוגיה, סוכרת ומחלות מטבוליות, המרכז הרפואי רבין

השמנה הפכה להיות מגיפה עולמית אשר הולכת ומתעצמת בשכיחותה בעשורים האחרונים בעולם כולו [1] וגם אצלנו בישראל. על פי נתוני ארגון הבריאות העולמי (ה-WHO), נכון לשנת 2022, 43% מהמבוגרים בעולם חיים עם עודף משקל ו-16% סובלים מהשמנת יתר ובסה"כ 2.5 מיליארד אנשים ונשים [2]). על פי נתוני הלשכה המרכזית לסטטיסטיקה שפורסמו במהלך שנת 2024, כמחצית מהאוכלוסיה בישראל (49%) נמצאת במצב של עודף משקל או השמנת יתר: 55% מהגברים ו-43% מהנשים [3].

השמנה היא מחלה מורכבת, עם אטיולוגיה משולבת הקשורה בגורמים ביולוגים-הורמונלים-גנטיים, סוציואקונומיים, פסיכולוגיים וסביבתיים. השמנה גורמת לתחלואה משנית נרחבת הכוללת: סוכרת סוג 2 או טרום-סוכרת, יתר לחץ דם, דיסליפידמיה, כבד שומני ודום נשימה בשינה. בנוסף, השמנה מעלה את הסיכון לתחלואה ותמותה ממספר סוגי סרטן, כגון סרטן השד, סרטן המעי הגס, סרטן הלבלב ועוד, כמו גם ממחלות קרדיווסקולריות, הן באופן ישיר והן עקיף בשל החמרת גורמי הסיכון.

מכאן ניתן להסיק, שהשמנה לא רק פוגעת באיכות החיים אלא גם מקצרת את תוחלת החיים ויוצרת עומס משמעותי והוצאות נוספות על מערכת הבריאות. מסיבה זו, חובה לטפל בהשמנה, והטיפול הינו ממושך ומשולב, בדומה למחלות כרוניות אחרות.

מחקרי עבר הבוחנים ירידה במשקל והשפעתה על תחלואה נלווית הראו שירידה של כ5%-10% מהמשקל כבר עשויה לשפר תחלואה נלווית כדוגמת איזון סוכרת או מניעתה, שיפור בפרופיל השומנים ובלחץ הדם, שיפור בכאבי ברכיים הנגרמים בשל אוסטאוארטריטיס, סימפטומי דליפת שתן, דכאון ואף הפחתה בכמות השומן הכבדי [4]. עם זאת, אחוזים גבוהים יותר של ירידה במשקל משפרים גם תחלואה קרדיווסקולרית ואף תמותה [4], ומכאן החיפוש אחרי מולקולות שיסייעו בירידה בטוחה במשקל, תוך שיפור התחלואה הנלווית.

טירזפאטייד – מנגנון הפעולה של המולקולה

טירזפאטייד (Mounjaro) הוא פפטיד סינתטי הפועל באמצעות השפעה על תאי ß בלבלב להגברת הפרשת האינסולין תלוית הגלוקוז (ועל כן לא גורם להיפוגליקמיה בשעת צום), תוך השפעה משולבת על רמות גלוקגון. הטיפול בטירזפאטייד הוכח כמשפר שליטה גליקמית במטופלים עם סוכרת סוג 2 [5-9], במקביל לירידה במשקל בהשוואה לפלצבו, מעבר לכל טיפול אחר המוכר עד כה.

שילוב ההשפעה הן על קולטני GIPי(Gastric Inhibitory Polypeptide) והן על קולטני GLP1י(Glucagon-Like Peptide-1), מבדיל את מאונג'רו מהטיפולים הקיימים עד היום. אגוניסטים ל-GLP1-R כבר ביססו את עצמם כטיפולים יעילים להשמנת יתר, אך הוספת הפעלת GIP-R משפרת את יעילות המולקולה כיוון ש-GIP משפיע על מטבוליזם רקמת השומן ועל רגישות לאינסולין [10-14], מה שיוצר השפעה מוגברת על ניהול המשקל בהשוואה לאגוניסטים ל-GLP1-R.

מחקרי ה-SURMOUNT

מחקרי ה-SURMOUNT הם סדרת מחקרים העוסקים ביעילות מאונג'רו כטיפול בהשמנה תוך השפעה על התחלואה הנלווית להשמנה. המחקרים מהווים התקדמות פורצת דרך בניהול מחלת ההשמנה, כאשר אחוזי הירידה במשקל מתקרבים לאלה של ניתוחים בריאטריים, וההשפעה על התחלואה המשנית להשמנה משמעותית ביותר. סדרת המחקרים נועדה להעריך את הבטיחות והיעילות של מאונג'רו במבוגרים עם השמנה או עודף משקל, עם וללא סוכרת סוג 2.

מחקרים אלה כללו אוכלוסיות מגוונות, נערכו לאורך משכי זמן שונים ובחנו מצבים שונים הקשורים בטיפול בהשמנה, וכך הבטיחו הבנה מקיפה של השפעת מאונג'רו. חלק מהמחקרים טרם פורסמו והם מתמקדים בהשפעה על תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית [15], מחלת כליה כרונית [16], שימור ירידה במשקל לאורך זמן [17] וטיפול במתבגרים עם השמנה [18].

מחקרי ה-SURMOUNT-1,3,4 התרכזו באנשים עם השמנה, ללא סוכרת. המשתתפים קיבלו מאונג'רו או פלצבו במינונים משתנים במשך 72-88 שבועות. התוצאות הראו ירידה משמעותית במשקל הגוף בהשוואה לפלצבו, כאשר אלה שקיבלו את המינון הגבוה ביותר השיגו ירידה ממוצעת במשקל של כ23% עם המינון המקסימלי של מאונג'רו [19-21].

מחקר ה-SURMOUNT-2 עסק באנשים עם השמנה וסוכרת סוג 2 [22]. מחקר זה הראה שיפור בשליטה גליקמית תוך קידום משמעותי של ירידה במשקל. רמות ה-HbA1c במשתתפים שקיבלו מאונג'רו ירדו באופן משמעותי (מעל 2% בקבוצת הטירזפטייד), לצד ירידה משמעותית במשקל הגוף. יחסי הגומלין בין ירידה במשקל לבין שליטה גליקמית חשובים במיוחד, שכן עודף משקל לעתים קרובות מחמיר את התנגודת לאינסולין ומקשה על השליטה הגליקמית.

אחוזי הירידה במשקל עם טירזפאטייד 

עד לאחרונה, אחוזי הירידה במשקל עם תרופות לטיפול בהשמנה הגיעו למקסימום של 10% בממוצע [23], כאשר בשנת 2021 סמגלוטייד עבר אחוזים אלה עם 17%-18% של ירידה ממוצעת במשקל במחקרי ה-STEP השונים [24-26].

במחקר ה-SURMOUNT-1 אחוז הירידה הממוצעת במשקל עם המינון המלא של מאונג'רו היה 22.5% מול 2.4% בקבוצת הפלצבו אחרי 72 שבועות של טיפול (תרשים 1, [19]). בחלוקה לקטגוריות ירידה במשקל עם מאונג'רו במטופלים עם השמנה ללא סכרת סוג 2 [19-21], ניתן לראות שבמינונים הגבוהים של מאונג'רו, מעל 95% מהמשתתפים הגיע ליעד ירידה במשקל של מעל 5% ממשקל גופם, 88%-94% מהמשתתפים מעל 10% ממשקל גופם, 74%-87% מהמשתתפים השיגו ירידה של מעל 15% ממשקל גופם, 55%-72.5% מהמשתתפים מעל 20% ממשקל גופם ו-36%-56.6% מהמשתתפים במחקרים אלה הגיעו לירידה של מעל 25% ממשקל גופם. ירידות אלו מתקרבות לירידה במשקל המוכרת לנו לאחר ניתוחים בריאטריים-מטבוליים והן בעלות חשיבות קלינית עליונה.

שימור משקל אחרי הירידה

מחקר ה-SURMOUNT-4 בחן את השפעת מאונג'רו לעומת פלצבו לאחר ירידה ראשונית במשקל עם מאונג'רו במינון המקסימלי הנסבל. במחקר זה, כל המשתתפים טופלו במאונג'רו עד למינון של 10 או 15 מ"ג למשך 36 שבועות (המינון הותאם אישית על פי תופעות הלוואי) ולאחר מכן חולקו לשתי קבוצות – קבוצה שהמשיכה לקבל מאונג'רו וקבוצה שקבלה פלצבו, למשך 52 שבועות נוספים.

תוצאות המחקר הראו שלא רק שקבוצת מאונג'רו שמרה על הירידה במשקל שהושגה בחלקו הראשון של המחקר, אלא שהמשתתפים בקבוצה זו ירדו עוד כ-5% ממשקל גופם במהלך שנה זו. כלומר, הירידה במשקל עם מאונג'רו נמשכת מעבר ל-36 שבועות טיפול. לעומתם, קבוצת הפלצבו עלתה במשקל, אולם עדיין הצליחה לשמר כ-10% ירידה במשקל ממשקל הבסיס למרות הפסקת הטיפול (תרשים 2, [20]). יותר מכך, כ-90% מהמטופלים הצליחו לשמר את הירידה במשקל שהשיגו בסוף שבוע 36 למחקר.

ירידה איכותית במשקל

היקף המותן - היקף המותן הוא פרמטר חשוב שמהווה מדד עקיף לכמות השומן הויצרלי, הידוע כשומן דלקתי פעיל בעל השפעה מזיקה בהקשר של תחלואה קרדיווסקולרית. במחקר ה-SURMOUNT-4 נמדדה ירידה של 22.5 ס"מ בממוצע בהיקף המותן של משתתפים בקבוצת מאונג'רו, לעומת 9.3 ס"מ בממוצע בקבוצת הפלצבו (תרשים 3, [20]).

הרכב הגוף - בכל תהליך של ירידה במשקל, ישנה ירידה במסת השומן, אולם למרבה הצער היא עלולה להיות מלווה בירידה במסת השריר. כמטפלים, מטרתנו לסייע בירידה איכותית במשקל, קרי ירידה שבה כמות השריר האובדת בתהליך היא נמוכה ככל האפשר.

תת-אנליזה מתוך מחקר ה-SURMOUNT-1 הראתה שמטופלים בקבוצת מאונג'רו ירדו כ-33.9% ממסת השומן הכללית, עם 40.1% ירידה במסת השומן הויצרלי שלהם ובמקביל איבדו 10.9% ממסת הגוף הרזה (פחות מרבע מאיבוד המשקל היה איבוד של מסת גוף רזה). בסה"כ, בהסתכלות על הרכב הגוף לפני ואחרי הירידה במשקל עם מאונג'רו, היתה ירידה של 7.7% מסך אחוז השומן ועלייה של 7.1% במסת הגוף הרזה (תרשימים 4,5, [19]).

חשוב לציין שעל מנת לשמור על מסת השריר, חשוב מאוד לשלב בתהליך הירידה במשקל פעילות גופנית, בדגש על פעילות אנאירובית, יחד עם תזונה נכונה הכוללת אכילת חלבון בכמות מספקת [27].

יתרונות מעבר לירידה במשקל – גורמי סיכון קרדיווסקולריים

גליקמיה - השמנה היא גורם סיכון לטרום סוכרת ולסוכרת סוג 2 כיוון שהיא גורמת הן לעמידות לאינסולין והן להפרעה בהפרשת אינסולין [28, 29]. במחקר ה-SURMOUNT-1, שכלל מטופלים עם השמנה ללא סוכרת סוג 2, כאשר ה-HbA1c הממוצע בתחילת המחקר היה 5.6%, נצפתה ירידה של 0.4-0.5% ב-HbA1c במינונים השונים של מאונג'רו. במקביל, נצפתה ירידה בגלוקוז בצום של עד 10 מ"ג/דצ"ל, ירידה ברמות אינסולין וכן שיפור ברגישות לאינסולין כפי שחושבה ע"י Matsuda indexי[19].

לחץ דם - השמנה היא גורם סיכון ליתר לחץ דם במנגנונים שונים [30]. במחקר ה-SURMOUNT-1, טירזפאטייד הביא לירידה בלחץ דם הסיסטולי סביב 8 ממ"כ, והדיאסטולי סביב 5 ממ"ג [19]. ירידה מעט גדולה יותר נצפתה במחקר ה-SURMOUNT-4 ונשמרה לאורך 88 שבועות המחקר (תרשים 6 ,[20]).

מאזן הליפידים - השמנה קשורה בדיסליפידמיה המאופיינת על ידי רמות גבוהות של טריגליצרידים, רמות נמוכות של HDL ועלייה ב-small dense LDL [31]. במחקרי ה-SURMOUNT-1, 4 נצפתה ירידה משמעותית ברמת הטריגליצרידים במטופלים שקיבלו טירזפאטייד, יחד עם ירידה משמעותית ב-LDL,יnon-HDL,יVLDL ועלייה ברמת ה-HDLי[19, 20].

יתרונות מעבר לירידה במשקל – איכות חיים

כאמור, השמנה היא מחלה שגורמת לתחלואה נלווית משמעותית, והמטרה בטיפול בהשמנה הוא למעשה שיפור ושימור המצב הבריאותי והתחלואה המשנית הקיימת, מניעת תחלואה נוספת, מניעת תמותה וכמובן שיפור איכות החיים של המטופלים.

איכות החיים יורדת עם העלייה ב-BMIי[32]. בתת-אנליזה מתוך מחקר ה-SURMOUNT-1 ניכר שיפור משמעותי באיכות החיים של המטופלים בקבוצת מאונג'רו לעומת קבוצת הפלצבו, על פי שאלוני SF-36 ו-IWQOL-Lite-CT. ספציפית, השיפור בלט בפרמטרים כגון תפקוד רגשי, תפקוד חברתי, תחושת חיוניות וכן מכלול פרמטרים פסיכולוגיים ורגשיים.

תופעות לוואי ובטיחות

מאונג'רו לרוב נסבלת היטב, כאשר תופעות לוואי קלות עד בינוניות במערכת העיכול היו תופעות הלוואי השכיחות ביותר שדווחו במחקרים. בחילות, שלשולים והקאות היו שכיחים, אך בדרך כלל נפתרו בשבועות הראשונים של הטיפול. בדומה לתופעות לוואי של מערכת העיכול שנצפו בשימוש בתרופות ממשפחת האגוניסטים ל-GLP1-R, תופעות לוואי אלו לעתים הופיעו מחדש או החמירו לאחר העלאת המינון, אך דעכו בהמשך.

חשוב לציין כי המחקרים עקבו אחרי תופעות לוואי חמורות, והתוצאות הצביעו על פרופיל בטיחות חיובי בהשוואה לטיפולים הקיימים לניהול משקל, עובדה המהווה שיקול קריטי לשימוש ארוך טווח.

משמעות - הטיפול בהשמנה ברמה הקלינית

השמנה היא המחלה השכיחה ביותר בעולם וגם בישראל, דבר המעצים עוד יותר את השלכות מחקרי ה-SURMOUNT על הפרקטיקה ברמה הקלינית היומיומית. כיוון שהשמנה היא מחלה מורכבת, היכולת של מאונג'רו לאפשר ירידה משמעותית במשקל תוך שיפור השליטה הגליקמית מציבה אותה כאופציה חשובה ברמת מערכת הבריאות והפרט הבודד. הפעולה הכפולה של מאונג'רו מדגישה גישות טיפול משולבות המתייחסות הן למשקל והן לבריאות מטבולית.

בנוסף, התוצאות המעודדות לגבי שימור הירידה במשקל מצביעות על כך שמאונג'רו יכולה לשחק תפקיד מכריע באסטרטגיות ארוכות טווח לניהול השמנה. הפוטנציאל לירידה ממושכת במשקל ושיפור התחלואה הנלווית הוא אלמנט מרכזי בבחירת תרופה זו כטיפול סטנדרטי בחולים הנאבקים עם השמנת יתר וסוכרת מסוג 2.

לסיכום, מחקרי ה-SURMOUNT מדגישים את הפוטנציאל של מאונג'רו כתרופה חשובה בארסנל התרופות המתהווה לטיפול בהשמנה. לאור היעילות המרשימה לקידום ירידה במשקל ושיפור בתחלואה הנלווית להשמנה, מאונג'רו מציעה תקווה למטופלים הסובלים מהשמנה, בשילוב עם טרום סוכרת או סוכרת סוג 2, יתר לחץ דם, דיסליפידמיה ועוד. מאונג'רו עשויה להפוך לשחקן מפתח בטיפול בהשמנה, מה שיוביל לשיפור התוצאות הבריאותיות עבור מיליוני אנשים ברחבי העולם בכלל ובישראל בפרט.

ספרות:

1. World Obesity Day (4 March 2025)

2. Obesity and overweight. World Health Organization

3. לקט נתונים בנושא משקל ודיאטה מתוך הסקר החברתי 2023. הלמ"ס

4. Ryan, D.H. and S.R. Yockey, Weight Loss and Improvement in Comorbidity: Differences at 5%, 10%, 15%, and Over. Curr Obes Rep, 2017. 6(2): p. 187-194.

5. Frias, J.P., et al., Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2021. 385(6): p. 503-515.

6. Rosenstock, J., et al., Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP1 receptor agonist Tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet, 2021. 398(10295): p. 143-155.

7. Lingvay, I., et al., Achievement of glycaemic targets with weight loss and without hypoglycaemia in type 2 diabetes with the once-weekly glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagon-like peptide-1 receptor agonist tirzepatide: A post hoc analysis of the SURPASS-1 to -5 studies. Diabetes Obes Metab, 2023. 25(4): p. 965-974.

8. Pedersen, S.D., et al., Relationship between body weight change and glycaemic control with Tirzepatide treatment in people with type 2 diabetes: A post hoc assessment of the SURPASS clinical trial programme. Diabetes Obes Metab, 2023. 25(9): p. 2553-2560.

9. Rosenstock, J., et al., Achieving Normoglycemia With Tirzepatide: Analysis of SURPASS 1-4 Trials. Diabetes Care, 2023. 46(11): p. 1986-1992.

10. Starich, G.H., R.S. Bar, and E.L. Mazzaferri, GIP increases insulin receptor affinity and cellular sensitivity in adipocytes. Am J Physiol, 1985. 249(6 Pt 1): p. E603-7.

11. Varol, C., et al., Long-acting glucose-dependent insulinotropic polypeptide ameliorates obesity-induced adipose tissue inflammation. J Immunol, 2014. 193(8): p. 4002-9.

12. Asmar, M., et al., GIP-induced vasodilation in human adipose tissue involves capillary recruitment. Endocr Connect, 2019. 8(6): p. 806-813.

13. Frayn, K.N., Adipose tissue as a buffer for daily lipid flux. Diabetologia, 2002. 45(9): p. 1201-10.

14. Kim, S.J., C. Nian, and C.H. McIntosh, GIP increases human adipocyte LPL expression through CREB and TORC2-mediated trans-activation of the LPL gene. J Lipid Res, 2010. 51(11): p. 3145-57.

15. A Study of Tirzepatide (LY3298176) on the Reduction on Morbidity and Mortality in Adults With Obesity (SURMOUNT-MMO)
ClinicalTrials.gov ID NCT05556512

16. A Study of Tirzepatide (LY3298176) in Participants With Overweight or Obesity and Chronic Kidney Disease With or Without Type 2 Diabetes (TREASURE-CKD) ClinicalTrials.gov ID NCT05536804

17. A Study of Tirzepatide (LY3298176) Once Weekly in Adolescent Participants Who Have Obesity or Overweight With Weight-Related Comorbidities. ClinicalTrials.gov ID NCT06075667

18. A Study of LY3298176 (Tirzepatide) For the Maintenance of Body Weight Reduction in Participants Who Have Obesity or Overweight With Weight-Related Comorbidities. ClinicalTrials.gov ID NCT06047548

19. Jastreboff, A.M., et al., Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med, 2022. 387(3): p. 205-216.

20. Aronne, L.J., et al., Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA, 2024. 331(1): p. 38-48.

21. Wadden, T.A., et al., Tirzepatide after intensive lifestyle intervention in adults with overweight or obesity: the SURMOUNT-3 phase 3 trial. Nat Med, 2023. 29(11): p. 2909-2918.

22. Garvey, W.T., et al., Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2023. 402(10402): p. 613-626.

23. Chakhtoura, M., et al., Pharmacotherapy of obesity: an update on the available medications and drugs under investigation. EClinicalMedicine, 2023. 58: p. 101882.

24. Rubino, D., et al., Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 4 Randomized Clinical Trial. JAMA, 2021. 325(14): p. 1414-1425.

25. Wadden, T.A., et al., Effect of Subcutaneous Semaglutide vs Placebo as an Adjunct to Intensive Behavioral Therapy on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 3 Randomized Clinical Trial. JAMA, 2021. 325(14): p. 1403-1413.

26. Wilding, J.P.H., et al., Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med, 2021. 384(11): p. 989-1002.

27. Argiles, J.M., et al., Skeletal Muscle Regulates Metabolism via Interorgan Crosstalk: Roles in Health and Disease. J Am Med Dir Assoc, 2016. 17(9): p. 789-96.

28. Kahn, B.B. and J.S. Flier, Obesity and insulin resistance. J Clin Invest, 2000. 106(4): p. 473-81.

29. Wang, M., et al., Diabetes and Sarcopenic Obesity: Pathogenesis, Diagnosis, and Treatments. Front Endocrinol (Lausanne), 2020. 11: p. 568.

30. Hall, M.E., et al., Weight-Loss Strategies for Prevention and Treatment of Hypertension: A Scientific Statement From the American Heart Association. Hypertension, 2021. 78(5): p. e38-e50.

31. Bays, H.E., et al., Obesity, dyslipidemia, and cardiovascular disease: A joint expert review from the Obesity Medicine Association and the National Lipid Association 2024. J Clin Lipidol, 2024. 18(3): p. e320-e350.

32. Keramat, S.A., et al., Morbid obesity, multiple long-term conditions, and health-related quality of life among Australian adults: Estimates from three waves of a longitudinal household survey. Prev Med Rep, 2022. 28: p. 101823.

בחסות חברת לילי

PP-TR-IL-0138